Современные методы лечения оказывают ограниченное воздействие на пациентов с ранее леченным метастатическим раком протоков поджелудочной железы (РПЖ). Аберрантная активация сигнального пути RAS является ключевым фактором развития РПЖ, при этом онкогенные мутации RAS присутствуют более чем в 90% случаев. Дараксонразиб — это пероральный мультиселективный ингибитор RAS(ON), представляющий собой трикомплексный ингибитор активного состояния мутантного и дикого типов RAS, связанного с гуанозинтрифосфатом.
Методы
В международном открытом рандомизированном исследовании III фазы случайным образом распределили пациентов с ранее леченным метастатическим раком поджелудочной железы на две группы: одна получала дараксонразиб, другая — химиотерапию по выбору исследователя. Двумя основными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в подгруппе пациентов с мутациями RAS G12. Ключевые вторичные конечные точки включали общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования в общей популяции (включая пациентов с мутациями RAS G12, G13 или Q61 или без выявленных мутаций RAS), а также объективный ответ и качество жизни, оцениваемое пациентами, в популяциях RAS G12 и общей популяции. Также оценивалась безопасность.
Результаты
В общей сложности 500 пациентов, в том числе 91,8% с мутациями RAS G12, были случайным образом распределены для получения дараксонразиба (248 пациентов) или химиотерапии (252 пациента). Медиана общей выживаемости в популяции с мутацией RAS G12 составила 13,2 месяца при лечении дараксонразибом и 6,6 месяца при химиотерапии, а медиана общей выживаемости в общей популяции составила 13,2 месяца и 6,7 месяца соответственно; отношение рисков составило 0,40 в обеих популяциях (P<0,001). Медиана выживаемости без прогрессирования в популяции с мутацией RAS G12 составила 7,3 месяца при лечении дараксонразибом и 3,5 месяца при химиотерапии, а в общей популяции — 7,2 месяца и 3,6 месяца соответственно; отношение рисков составило 0,45 и 0,49 соответственно (P<0,001 для обоих сравнений). Нежелательные явления, возникшие после начала лечения, были зарегистрированы у всех пациентов в группе дараксонразиба и у 97,7% пациентов в группе химиотерапии; частота нежелательных явлений 3-й степени тяжести и выше составила 61,8% и 69,6% соответственно. Нежелательные явления, связанные с лечением и приведшие к его прекращению, наблюдались у 1,2% пациентов в группе дараксонразиба и у 11,2% пациентов в группе химиотерапии.
Выводы
У пациентов с ранее леченным метастатическим раком поджелудочной железы лечение дараксонразибом привело к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания по сравнению с химиотерапией.
Финансирование исследования обеспечивалось компанией Revolution Medicines. Номер исследования RASolute 302 на ClinicalTrials.gov: NCT06625320.
Источник
