Предложен новый метод лечения обострений рассеянного склероза

Что делать, если у больного рассеянным склерозом развился острый рецидив, а стандартное лечение метилпреднизолоном не дает улучшения? В настоящее время рекомендации предлагают повторный курс препарата в двойной дозе. Немецкое исследование показало, что зрительные, двигательные и сенсорные способности лучше сохраняются благодаря иммуноадсорбции — важный вывод для обновления текущих рекомендаций.

Значительные успехи были достигнуты за последние 20 лет в долгосрочной иммуномодулирующей терапии рассеянного склероза. Однако этого нельзя сказать о лечении обострений, объясняют доктор Штеффен Пфойффер и его коллеги из Мюнстерского университета в Journal of Neuroinflammation. Обычная практика по-прежнему включает пульс-терапию метилпреднизолоном, 1000 мг в день, 3–5 дней подряд.

Однако примерно 25% пациентов недостаточно реагируют на такое лечение. Поэтому в руководствах рекомендуется второй цикл с двойной дозой. Только если этот второй цикл не приводит к улучшению, в качестве альтернативы предлагается иммуноадсорбция (форма афереза).

Сепаратор разделяет плазму и клетки

Иммуноадсорбция — это экстракорпоральная процедура, при которой удаляются аутоантитела и иммунные комплексы. Используется она для лечения аутоиммунных заболеваний и предотвращения отторжения трансплантата паренхиматозных органов. Плазма непрерывно отделяется от клеточных компонентов крови и проходит через адсорбер, связывающий патогенные вещества. Таким образом, она «очищается» и снова возвращается в кровоток.

Иммуноадсорбция уже доказала свою эффективность в случаях обострений рассеянного склероза, резистентных к метилпреднизолону. Исследования у пациентов с клинически изолированным синдромом или рассеянным склерозом с ремиттирующим течением показали частоту ответа почти до 90%. Однако, недостатком иммуноадсорбции является то, что это инвазивный метод, поскольку для него требуется центральный венозный доступ. Затраты на оборудование и расходные материалы также сравнительно высоки.

Механизмы действия тоже различаются:

• Метилпреднизолон нацелен почти исключительно на Т-клетки посредством индукции апоптоза.

• Иммуноадсорбция с лигандом триптофаном, напротив, удаляет растворимые иммуноглобулины классов IgG и IgM.

Как иммуноадсорбция сравнивается со вторым циклом двойной дозы метилпреднизолона с точки зрения безопасности и эффективности? Знать это было бы важно для составления клинических рекомендаций, поэтому доктор Пфойффер и его команда провели такое сравнение, выполнив проспективное обсервационное исследование. В исследовании приняли участие 42 пациента с рассеянным склерозом из отделения неврологии Университетской клиники Мюнстера, Германия, довольно молодые (средний возраст 35 лет) и находящиеся на ранней стадии заболевания. Пациенты уже получили первый цикл 1000 мг метилпреднизолона для терапии обострения, но без какого-либо успеха.

Из них 26 получили дополнительный курс метилпреднизолона, по 2000 мг в день в течение пяти дней подряд на фоне профилактики язвы желудка, венозного тромбоза и остеопороза.

16 пациентам была назначена триптофановая колоночная иммуноадсорбция: 6 сеансов в течение 1 недели, на фоне гипокоагуляции нефракционированным гепарином.

Слепая батарея тестов

Два невролога обследовали больных до иммуноадсорбции или второго курса метилпреднизолона соответственно, а затем при выписке и один раз — через 3 месяца, не имея информации о виде лечения, которое получали больные. Для оценки использовали расширенную шкалу статуса инвалидности (EDSS), комплексный функциональный тест на рассеянный склероз (MSFC) и опросник SF36 для оценки качества жизни.

Пациенты также прошли электрофизиологическое тестирование, включая зрительно-вызванные потенциалы и соматосенсорные вызванные потенциалы. Для сбора информации об иммунологических изменениях клеточные компоненты крови определяли с помощью проточной цитометрии, а растворимые факторы — с помощью анализов сыворотки.

Анализ выявил значительные преимущества иммуноадсорбции по сравнению со вторым курсом пульс-терапии метилпреднизолоном Иммуноадсорбция не только непосредственно после соответствующих процедур, но и при последующей оценке.

Рассчитана вероятность благоприятного исхода

При выписке отношение шансов полного или умеренного ответа составило 11 в пользу иммуноадсорбции. Это означает, что пациенты, которым назначалась иммуноадсорбция, имели в 11 раз больше шансов достичь этого положительного результата, чем контрольная группа, получавшая стероид. Другими словами: симптомы полностью регрессировали у 19% этих пациентов, у остальных — в неравной степени. В то время как для метилпреднизолона соответствующие значения составляли 4% и 62%. У остальных участников наблюдалось умеренное облегчение симптомов.

При оценке через 3 месяца исследователей в первую очередь интересовало количество пациентов, которые полностью восстановились. На данный период оценки у пациента в 103 раза больше шансов попасть в группу полного регресса симптомов, если ему была проведена иммуноадсорбция. В группе метилпреднизолона 50% все еще не дали ответа на лечение, по сравнению с отсутствием таковых при иммуноадсорбции.

Авторы также считают целесообразным отметить, что для развития последующего рецидива после иммуноадсорбции потребовалось больше времени, чем после введения метилпреднизолона: в среднем 104 дня по сравнению с 88 днями. Наиболее частым симптомом рецидива был неврит зрительного нерва.

Показатели EDSS при выписке существенно не отличались между группами, но иммуноадсорбция давала лучшие значения при последующем наблюдении. С другой стороны, оценки MSFC были значительно более благоприятными при обоих методах лечения обострений. Точно так же информация, предоставленная пациентами в опроснике SF36, предполагала лучшее качество жизни при иммуноадсорбции.

Проточная цитометрия выявила значительное снижение количества В-клеток после иммуноадсорбции (с 253/мкл до 148/мкл), что, как обнаружили исследователи, тесно коррелировало с клиническим улучшением. Количество цитокинов, связанных с В-клетками, также снизилось.

Поэтому исследователи предполагают, что уменьшение количества В-клеток и модуляция их функции является важным механизмом действия для иммуноадсорбции. Метилпреднизолон, напротив, оказывал минимальное влияние на эти клеточные популяции.

Даже при измерении электрической активности в быстропроводящих сенсорных нервных волокнах (соматосенсорные вызванные потенциалы) группа иммуноадсорбции показала себя намного лучше, во всяком случае, при последующей оценке.

Улучшение также может быть обнаружено в биомаркерах

Уровень легких цепей нейрофиламентов (NfL) в сыворотке значительно снижался при иммуноадсорбции, но не при приеме метилпреднизолона. Белок структуры NfL является основным компонентом цитоскелета нейронов. Поскольку разрушение миелиновых оболочек связано с дегенерацией аксонов, количество NfL в сыворотке увеличивается. Следовательно, белок хорошо подходит в качестве маркера для мониторинга терапии, прогрессирования и рецидивов рассеянного склероза.

Иммуноадсорбция также более благоприятна с точки зрения безопасности. По крайней мере одно нежелательное явление возникло у 14 из 16 пациентов, и чаще всего это были гипокальциемия и артериальная гипотензия. Катетер из яремной вены был смещен у двух пациентов, а переустановка катетера из яремной в паховую вену потребовалась еще у двух пациентов. В одном случае развилась катетер-ассоциированная инфекция, которую пришлось лечить ванкомицином.

Некоторые серьезные побочные эффекты

Терапия метилпреднизолоном оказалась более агрессивной. На фоне пульс-терапии у всех 26 больных развились нежелательные явления, чаще всего гипергликемия, нарушения сна, тахикардия, гипокалиемия, повышение артериального давления. Шестнадцати пациентам потребовался временный инсулин и заместительная терапия калием. У четырех пациентов развились клинически значимые тревога и аффективные расстройства.

У одного пациента были лабораторные признаки повреждения печени, а у одного 26-летнего мужчины развился остеомиелит левого бедра с последующей септицемией, что потребовало протезирования тазобедренного сустава.

У трех пациентов развился острый психоз, но у двух из них он регрессировал в течение нескольких дней после прекращения приема стероидов. Однако, третьего пациента пришлось госпитализировать в психиатрическую клинику и длительное время лечить нейролептиками.

В отношении этих осложнений авторы резюмируют: «Безопасность метилпреднизолона сомнительна, в то время как при иммуноадсорбции использование центрального венозного катетера требует предельной осторожности».

«В целом оба метода лечения заметно изменили цитокиновые сети. Неясно, повлияла ли модуляция иммунных клеток на уровни цитокинов. В контексте иммуноадсорбции они просто удалялись из кровотока путем неспецифического связывания в триптофановых колонках», — пишут ученые.

Только иммуноадсорбция вместо двойной дозы стероида?

Поскольку 9 из 26 пациентов, получавших метилпреднизолон, выздоровели лишь частично, несмотря на проведение двух курсов, им впоследствии также была проведена иммуноадсорбция. Здесь следует отметить, что два цикла метилпреднизолона до иммуноадсорбции препятствовали клиническому выздоровлению и что снижение значений NfL также было ниже.

В качестве причины ограниченной эффективности иммуноадсорбции Пфойффер и его коллеги предположили, что высокие дозы метилпреднизолона модулируют гематоэнцефалический барьер и распределение белка в крови. Поскольку у этих пациентов иммуноадсорбция также была проведена сравнительно поздно, «временное окно», в котором модуляция иммунной системы приводит к облегчению неврологического дефицита, возможно, уже закрылось.

«Получив эти результаты, следует подумать, не правильнее ли в случае инвалидизирующих рецидивов стероидорезистентного рассеянного склероза применять иммуноадсорбцию вместо второго курса стероидной терапии», — сказал в докладе доктор Ральф Голд, директор университетской неврологической клиники Бохума, Германия, — «Поэтому результаты исследования могут повлиять на рекомендации по эскалации терапии обострения рассеянного склероза».

J Neuroinflammation