Синдром VEXAS: более распространенный, изменчивый и тяжелый, чем ожидалось

По результатам ретроспективного исследования большой базы данных системы здравоохранения, недавно обнаруженное воспалительное заболевание, известное как синдром VEXAS, является более распространенным, изменчивым и опасным, чем предполагалось ранее. Результаты исследования показали, что заболевание встречается с частотой 1 : 4269 у белых мужчин старше 50 лет и проявляется широким спектром симптомов.

«Болезнь довольно тяжелая», — сказал ведущий автор исследования доктор Дэвид Бек с медицинского факультета Нью-Йоркского университета, —«пациенты с этим заболеванием имеют различные клинические симптомы, поражающие разные части тела, и лечатся врачами разных специальностей».

Синдром VEXAS — недавно описанный воспалительный синдром у взрослых, характеризующийся наличием вакуолей в миелоидных и эритроидных клетках-предшественниках и соматическими мутациями. Синдром получил название по первым буквам выявленных изменений. V — это вакуолизированные миелоидные и эритроидные предшественники. E — мутации фермента Е1 в гене UBA1, которые ведут к дефициту фермента Е1 в цитоплазме. Х — указывает, что ген UBA1 находится в Х хромосоме. А — отражает выраженную аутоиммунную воспалительную реакцию. S — обозначает соматические мутации UBA1, происходящие в клетках миелоидного происхождения.

Клинические проявления синдрома VEXAS мультисистемны. Они включают лихорадку, периорбитальный отек, отит или ринит, хондрит и воспалительные заболевания глаз. Возможны симптомы со стороны сердца и легких, включая появление плеврального и перикардиального выпота, тромбоз и миокардит. У части пациентов наблюдаются гепатоспленомегалия, мигрирующая артралгия или артрит. Возможно поражение кожи, в том числе нейтрофильный дерматоз, и васкулит.

Доктор Бек и его коллеги впервые описали синдром VEXAS в 2020 году. Они связали его с мутациями в гене UBA1. Кодируемый в этом гене фермент Е1 инициирует процесс идентификации и разрушения «неправильно свернутых» белков, то есть, белков с дефектной четвертичной структурой.

«Синдром VEXAS характеризуется анемией и воспалением кожи, легких, хрящей и суставов», — говорит Дэвид Бек, — «эти симптомы часто ошибочно принимают за другие ревматические или гематологические заболевания; однако этот синдром имеет другую причину, лечится по-другому, требует дополнительного наблюдения и может протекать гораздо тяжелее».

За короткое время с момента первого описания заболевание было диагностировано у сотен человек. Болезнь в некоторых случаях оказывается смертельной. Было описано, что медиана выживаемости среди пациентов с определенным её вариантом составила 9 лет; это было значительно меньше, чем у пациентов с двумя другими вариантами.

Для нового исследования исследователи искали варианты UBA1 в генетических данных 163 096 человек (средний возраст 52,8 года; 94% белые, 61% женщины), которые принимали участие в инициативе Geisinger MyCode Community Health Initiative. Данные за 1996–2022 годы получены от пациентов 10 больниц Пенсильвании.

Одиннадцать человек (9 мужчин, 2 женщины) имели вероятные варианты UBA1, и у всех была анемия. Случаи составили 1 из 13591 неродственных людей (доверительный интервал 95%, 1:7775 – 1:23758), 1 из 4269 мужчин старше 50 лет (ДИ 95%, 1: 2319 – 1:7859) и 1 из 26238 женщин старше 50 лет (ДИ 95%, 1:7196-1:147669).

Другие распространенные находки включали макроцитоз (91%), поражения кожи (73%) и заболевания легких (91%). Десяти пациентам (91%) потребовалось переливание крови.

Пять из 11 субъектов не соответствовали ранее определенным критериям синдрома VEXAS. Ни у кого не было диагностировано это состояние, что неудивительно, учитывая, что оно не было обнаружено и описано до недавнего времени.

Чуть более половины пациентов — 55% — имели клинический диагноз, который ранее был связан с синдромом VEXAS. «Это означает, что чуть менее половины пациентов с синдромом VEXAS не имели четкого клинического диагноза», — сказал доктор Бек. «Отсутствие связанных клинических диагнозов может быть обусловлено разнообразием неспецифических клинических характеристик, которые охватывают различные подвиды синдрома VEXAS. Синдром VEXAS представляет собой пример мультисистемного заболевания, при котором пациенты и их симптомы могут затеряться. В будущем специалисты должны следить за пациентами с необъяснимым воспалением — и некоторой комбинацией гематологических, ревматологических, легочных и дерматологических клинических проявлений — которые либо не имеют клинического диагноза, либо не реагируют на терапию первой линии. Эти пациенты также часто страдают анемией, имеют низкое количество тромбоцитов, повышенный уровень маркеров воспаления в крови и зависимы от кортикостероидов».

Диагноз может быть поставлен с помощью генетического тестирования, но авторы исследования отмечают, что оно «обычно не предлагается при стандартном обследовании миелоидных новообразований или в диагностических панелях иммунной дисрегуляции».

Что касается лечения, доктор Бек сказал, что заболевание «можно частично контролировать с помощью нескольких различных антицитокиновых препаратов или биологических препаратов. Трансплантация костного мозга показала признаки того, что она является высокоэффективной средством лечения».

Авторы исследования говорят, что необходимы дополнительные исследования, чтобы понять распространенность заболевания в более разнообразных группах населения.

Доктор Мэтью Дж. Костер, ревматолог из клиники Мейо в Рочестере, штат Миннесота, который не принимал участия в этом исследовательском проекте, сказал: «Результаты этого исследования подчеркивают то, что интересовало многие академические центры: действительно ли VEXAS более распространен, чем мы думаем, и пациенты прячутся у всех на виду? Ответ — «да». В настоящее время в литературе сообщается о менее чем 400 случаях VEXAS, но крупные центры диагностируют это состояние с некоторой частотой. Например, в клинике Майо в Рочестере мы диагностируем в среднем одного нового пациента с VEXAS каждые 7-14 дней и поставили данный диагноз 60 пациентам за последние 18 месяцев. Совместная Национальная группа во Франции диагностировала около 250 пациентов за тот же период времени при объединении данных о пациентах по всей стране. Распространенность достаточно высока, поэтому клиницисты должны учитывать, что у некоторых пациентов с заболеваниями, которые не реагируют на лечение, на самом деле может быть VEXAS, а не «рефрактерный» рецидивирующий полихондрит или «резистентный» ревматоидный артрит и т.д.»

Исследование финансировал Национальный институт здравоохранения США.