Системные и ингаляционные глюкокортикостероиды вызывают структурные изменения мозга

Глюкокортикостероиды (ГКС) назначают при широком спектре заболеваний, включая ревматоидный артрит и астму.

Их применение связано с потенциально серьезными метаболическими, сердечно-сосудистыми, костно-мышечными, а также нейропсихиатрическими побочными эффектами, такими как депрессия, мания и когнитивные расстройства.

По словам Онно С. Мейера, профессора молекулярной нейроэндокринологии кортикостероидов медицинского факультета Медицинского центра Лейденского университета, Нидерланды, примерно у 1 из 3 пациентов, подвергшихся воздействию «достаточно большого количества этих препаратов», будут наблюдаться нейропсихиатрические симптомы.

Большинство предыдущих исследований, в которых изучалось влияние высоких уровней ГКС на структуру мозга, были небольшими и включали отдельные группы населения, например, с болезнью Кушинга.

В новое исследование были включены участники из Британского биобанка, крупной популяционной когорты. Участники прошли визуализацию и не имели в анамнезе психических заболеваний, хотя у них могли быть состояния, связанные с использованием глюкокортикоидов, включая тревогу, депрессию, манию или делирий. В анализ были включены 222 пациента, принимавших пероральные или парентеральные ГКС во время наблюдения (системная группа), 557 пациентов, применявших ингаляционные ГКС, и 24 106 пациентов, не принимавших ГКС (контрольная группа).

Ингаляционные стероиды нацелены на легкие, тогда как стероиды в форме таблеток «путешествуют по крови, достигают каждого органа и клетки тела и обычно требуют более высоких доз», — отметил доктор Мейер.

Группы были схожи по полу, образованию и статусу курения. Однако группа, получавшая системные ГКС, была немного старше (средний возраст 66,1 года против 63,3 года у принимавших ингаляционные глюкокортикоиды и 63,5 года у контрольной группы).

В дополнение к возрасту исследователи адаптировали результаты в зависимости от пола, уровня образования, положения головы в сканере, размера головы, центра, где производились исследования, и года визуализации.

Анализ изображений

Анализ МРТ-изображений головного мозга показал, что системное использование ГКС было связано со снижением общей фракционной анизотропии (ФА) (скорректированная средняя разница [AMD], -3,7е-3; 95% ДИ, от -6,4е-3 до 1,0е-3) и снижением региональной ФА в теле и колене мозолистого тела по сравнению с контрольной группой.

Применение ингаляционных ГКС ассоциировалось со снижением общей ФА (AMD, -2,3е-3; 95% ДИ, от -4,0е-3 до -5,7е-4) и более низкой ФА в валике мозолистого тела и поясной извилине гиппокампа.

Глобальный средний коэффициент диффузии был выше у пользователей системных ГКС (AMD, 7,2e-6; 95% ДИ, от 3,2e-6 до 1,1e-5) и пользователей ингаляционных ГКС (AMD, 2,7e-6; 95% ДИ, от 1,7e-5 до 7-5.2e-6) по сравнению с контрольной группой.

По словам доктора Мейера, влияние ГКС на белое вещество было «повсеместным и наиболее важным открытием» исследования. «Нас впечатлил тот факт, что белое вещество настолько чувствительно к этим препаратам. Использование ГКС, вероятно, влияет на функциональную связь между отделами мозга. Можно сказать, что связь между отделами мозга несколько нарушена или затруднена».

Анализ подгрупп участников, постоянно принимающих ГКС, по данным двух последовательных визитов предполагает потенциальное дозозависимое или зависящее от продолжительности применения влияние ГКС на микроструктуру белого вещества.

Системное применение глюкокортикоидов также ассоциировалось с увеличением общего объема и объема серого вещества хвостатого ядра.

Кроме того, существовала значительная связь между использованием ингаляционных ГКС и уменьшением объема серого вещества миндалевидного тела, что, по словам доктора Мейера, было неожиданным, поскольку исследования показали, что ГКС «могут значительно управлять миндалевидным телом».

Отойти от «одной дозы для всех»?

«Еще одним сюрпризом стало то, что результаты не показали различий в объеме гиппокампа при использовании стероидов», — отметил доктор Мейер — «скромная связь между использованием ГКС и объемом мозга может указывать на то, что целостность белого вещества более чувствительна к ГКС, чем объем серого вещества, по крайней мере, на структурном уровне. Может потребоваться более длительное использование или более высокие дозы, чтобы также вызвать изменения объема».

Участники исследования заполнили анкету для оценки настроения за предыдущие 2 недели. У тех, кто принимал системные ГКС, было больше депрессивных симптомов, отсутствия интереса, напряжения/беспокойства и усталости/сонливости по сравнению с контрольной группой. Принимавшие ингаляционные глюкокортикоиды сообщали только о большей усталости/вялости.

Исследователи отмечают, что эффекты, связанные с настроением, могут быть связаны с состоянием, при котором назначались ГКС, например, с ревматоидным артритом или хронической обструктивной болезнью легких.

С точки зрения когнитивных функций, пользователи системных ГКС значительно хуже справились с тестом замены цифрового символа по сравнению с участниками контрольной группы.

В свете этих результатов фармацевтическим компаниям, производящим ингаляционные кортикостероиды, «возможно, следует выяснить, можно ли дозировать глюкокортикоиды на килограмм массы тела, а не просто назначать одну дозу для всех», что в настоящее время имеет место, сказал доктор Мейер.

Впечатляет, но имеется несколько ограничений

Комментируя результаты исследования, доктор Э. Шервуд Браун, профессор и заместитель председателя по клиническим исследованиям кафедры психиатрии Юго-Западного медицинского центра Техасского университета в Далласе, назвал объем выборки исследования «внушительным».

Кроме того, это первое исследование, в котором рассматриваются как системные, так и ингаляционные кортикостероиды, сказал Браун, не участвовавший в исследовании. Он отметил, что ранее сообщалось только о случаях психиатрических симптомов при применении ингаляционных кортикостероидов.

По словам профессора Брауна, результаты однонаправлены, но выше при применении системных кортикостероидов в сравнении с ингаляционными кортикостероидами, что «особенно интересно», поскольку это может свидетельствовать о дозозависимых эффектах. Он отметил, что когнитивные различия также наблюдались только при использовании системных кортикостероидов. Некоторые наблюдения, такие как меньший объем миндалевидного тела при применении ингаляционных, а не системных кортикостероидов, «труднее понять», — сказал профессор Браун.

Однако он указал на некоторые ограничения исследования. Например, тесты на вербальную и декларативную память не проводились, несмотря на то, что кортикостероиды, вероятно, воздействовали на гиппокамп и вызывали изменения памяти. Другие недостатки заключались в том, что доза и продолжительность использования кортикостероидов, а также истории болезни участников исследования не были доступны.

О финансировании исследования не сообщалось. Мейер получил исследовательские гранты и гонорары от Corcept Therapeutics, а также гонорар от Ipsen. Браун входит в консультативный совет компании Sage Pharmaceuticals, которая разрабатывает нейростероиды (не кортикостероиды) для лечения аффективных расстройств.

BMJ Open. Опубликовано в сети 30 августа 2022 г.