Хронические цереброваскулярные заболевания: выбор нейропротекторного препарата

Сердечно-сосудистые (ССЗ) и цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) сохраняют за собой лидерство в рейтингах причин высокой смертности и инвалидизации населения практически во всех странах мира, в том числе и в России.

Общность патофизиологических процессов, приводящих к развитию и прогрессированию как ССЗ, так и ЦВЗ, объясняется взаимодействием таких факторов риска, как курение, гиподинамия, депрессия, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, ожирение, в том числе висцеральное, гипергликемия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, хроническая болезнь почек и т. д.

Распространенность неконтролируемых в большинстве случаев факторов риска развития и осложненного течения ССЗ и ЦВЗ, включающих широкий диапазон — от поведенческих и метаболических до психосоциальных факторов, даёт повод для обсуждения подхода к изменениям основных терапевтических стратегий.

Патогенетические основы развития хронического цереброваскулярного заболевания

Патогенез хронического ЦВЗ обусловлен гипоперфузией, т. е. недостаточностью мозгового кровообращения, запускающей цепь последовательно развивающихся метаболических нарушений. В условиях хронической гипоперфузии компенсаторные механизмы, направленные на сохранение жизнедеятельности клеток, быстро истощаются, энергетическое обеспечение мозга становится недостаточным, в результате чего сначала развиваются функциональные расстройства, а затем и необратимые диффузные морфологические изменения тканей мозга. Степень структурных изменений головного мозга при ЦВЗ может начинаться с изменений в отдельных группах нейроваскулярных единиц и постепенно достигать размеров инфарктов различной величины и локализации, что при визуализации проявляется очаговыми изменениями вещества головного мозга, диффузными изменениями белого вещества и церебральной атрофией. Семь основных видов церебральной патологии ассоциированы с развитием хронического ЦВЗ: большие инфаркты, лакунарные инфаркты, микроинфаркты, демиелинизация, артериолосклероз, церебральная амилоидная ангиопатия и расширение периваскулярных пространств. В отечественной неврологической практике чрезвычайно распространены диагнозы хронической ишемии головного мозга и дисциркуляторной энцефалопатии. Однако в большинстве стран мира такие диагнозы не используются, но выделяются сосудистые когнитивные нарушения (СКН), которые расцениваются как основное клиническое проявление хронического ЦВЗ. Таким образом, развитие и прогрессирование СКН неамнестического типа, для которых характерна относительная сохранность памяти и значимые нарушения исполнительных функций, будет определять тяжесть состояния пациента с ЦВЗ. Следует принять во внимание, что степень выраженности КН может быть различной — от субъективных, легких, умеренных до выраженных, достигая в финале состояния деменции.

Фокус на окислительный стресс

Одним из специфических возрастных проявлений является развитие значимого дисбаланса между окислительными и антиоксидантными процессами, протекающими во всех тканях организма.

Известно, что свободные радикалы (СР) образуются в результате метаболизма растворенного в тканях кислорода и представляют собой молекулы с неспаренным электроном на молекулярной или внешней атомной орбите, обладающие высокой реакционной способностью. Активные формы кислорода: супероксид радикал O₂⁻, пероксид водорода H₂O₂ и гидроксид радикал OH⁻ вызывают окисление мембранных липидов, белков, полисахаридов, а также нуклеиновых кислот в клетках. Высокая интенсивность производства активных форм кислорода в эндотелии сосудов в сочетании со снижением активности эндогенных антиоксидантных систем является характерным признаком старения.

СР инициируют цепную реакцию окисления липидов с образованием пероксильных и алкоксильных производных липидов, которые сами по себе высокоактивны и участвуют в распространении СР-повреждения клеток и тканей. Наиболее интенсивно эти процессы происходят в головном мозге, который потребляет около 20% всего поступающего в организм кислорода, имеет в составе мембран ненасыщенные липиды и низкий уровень защитной антиоксидантной системы. Было показано, что основным процессом, приводящим к повреждению нейронов, является активация окисления остатков ненасыщенных жирных кислот в липидах клеточных мембран — перекисное окисление липидов, что приводит к нарушению структурно-функционального состояния мембраны, ее деполяризации, изменению микровязкости липидного бислоя. Искажается четкая упорядоченная бислойная структура мембран, и, как следствие, изменяется клеточный метаболизм. Нарушение мембранной организации липидного бислоя обусловливает изменение конформации мембранных белков, баланса их взаимодействия, что отражается на работе ионных каналов, сродстве рецепторов с лигандами, сопряжении рецепторных комплексов между собой и ферментными системами и т. д. Повреждающему действию СР организм противопоставляет эндогенную антиоксидантную систему защиты, осуществляющую баланс между СР-окислением и антиокислительными реакциями, устраняя их разрушительное действие. Антиоксидантная система включает множество элементов, в том числе основные ферменты: каталазу, глутатионпероксидазу, супероксиддисмутазу и др., а также некоторые витамины — α-токоферол, β-каротин, ретинол, аскорбиновую кислоту и др. Окислительный стресс развивается при высокой интенсивности процессов образования СР в сочетании с недостаточной нейтрализующей активностью антиоксидантной системы, что является базисным механизмом развития старения клеток, органов и тканей.

В настоящее время известно, что последствиями окислительного стресса являются многочисленные нарушения функционирования тканей, в том числе головного мозга, что способствует развитию СКН у пациентов с ЦВЗ.

На сегодняшний день установлено, что в развитии СКН у пациентов с хроническим ЦВЗ ведущую роль, помимо окислительного стресса, играет эндотелиальная дисфункция, активация нейровоспаления, гипоперфузия головного мозга, нарушение функций гематоэнцефалического барьера, а также дисбаланс нейромедиаторов.

Помимо этого, значимым повреждающим потенциалом обладает состояние активации микроглии, которое развивается в ответ на нейровоспаление и представляет собой опасный источник продуцирования СР, способствуя дальнейшей прогрессии и распространению окислительного стресса и нейродегенерации.

Таким образом, взаимодействие процессов воспаления и окислительного стресса представляет собой основу для эндотелиальной дисфункции и разрушения гематоэнцефалического барьера, приводящих к развитию ЦВЗ. Следует подчеркнуть, что такие распространенные сосудистые и метаболические факторы риска, как артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и т. д., также приводят к эндотелиальной дисфункции и повреждениям, которые, в свою очередь, могут вызывать нейроваскулярную дисфункцию, повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера и нарушения микроциркуляции.

Базовая патогенетическая терапия цереброваскулярных заболеваний

Нейропротекция во многом определяется патогенетическим механизмом развития ЦВЗ и включает воздействие на все известные модифицируемые факторы риска: нормализацию уровня артериального давления, гликемии, подбор оптимальной гиполипидемической и антитромботической терапии и т. д. Большое значение имеют нелекарственные методы профилактики ЦВЗ: отказ от курения и злоупотребления алкоголем, регулярная физическая активность и т. д.

Осуществляющие реципрокное взаимодействие с развивающимися сосудистыми и метаболическими осложнениями тканевые и внутриклеточные нарушения метаболизма и энергообмена постепенно становятся новой терапевтической мишенью для улучшения клинического состояния и качества жизни пациентов.

Возможность коррекции и профилактики когнитивной недостаточности и психоэмоциональных нарушений у пациентов с хроническими ЦВЗ в настоящее время хорошо изучена. Учитывая значимый вклад окислительного стресса в патогенез хронических ЦВЗ, необходимым компонентом терапии должен быть препарат, оказывающий эффективное воздействие на все этапы развития повреждений при окислительном стрессе.

Сегодня с большой долей уверенности можно сказать, что оптимальным с точки зрения патогенетической коррекции ЦВЗ является этилметилгидроксипиридина сукцинат (6-метил-2-этилпиридин-3-ола бутандиоат (1 : 1), ЭМГПС), представляющий собой комплекс сукцината с антиоксидантом эмоксипином, обладающим относительно слабой антигипоксической активностью, но увеличивающим транспорт сукцината через мембраны. Подобно эмоксипину, ЭМГПС является ингибитором СР-процессов, но оказывает более выраженное антигипоксическое действие. ЭМГПС ингибирует процессы аскорбат- и NADPН2-зависимого железоиндуцируемого СР-окисления липидов, стимулирует прямое окисление глюкозы по пентозофосфатному пути с увеличением пула восстановленных нуклеотидов (NADPН), а также напрямую реагирует с перекисными радикалами и повышает активность антиоксидантных ферментов. Помимо этого, ЭМПГС ингибирует СР-стадии синтеза простагландинов, повышая относительный уровень простациклина и снижая выработку лейкотриенов.

Установлено, что ЭМГПС способен к модуляции активности нейрональных рецепторов γ-аминомасляной кислоты и ацетилхолина, увеличивая их способность к связыванию лигандов и тем самым потенцируя опосредуемую ими нейротрансмиссию. Препарат может принимать участие в ресинтезе γ-аминомасляной кислоты, уменьшать глутаматную эксайтотоксичность, повышать центральные уровни дофамина, модулировать активность ацетилхолинэстеразы и других ферментов.

Сукцинат, входящий в состав ЭМГПС, является хорошо изученным антигипоксантом.

Для ЭМГПС были показаны такие важные патогенетические эффекты, как антиоксидантный, мембранопротективный, антигипоксический, противоишемический, а также дополнительно были получены подтверждения его гипогликемического, гиполипидемического, антиагрегантного и антитромботического действия.

Клиническая эффективность ЭМГПС была продемонстрирована во многих крупных контролируемых исследованиях у пациентов с СКН. Так, у пациентов с хроническими ЦВЗ курсовое применение ЭМГПС оказывало положительное влияние на память, особенно на недавние события, концентрацию внимания и эмоциональное состояние. В других наблюдениях терапия ЭМГПС влияла на повышение интеллектуальной работоспособности, концентрации и поддержания внимания, значимо улучшались показатели когнитивного статуса (памяти, беглости речи и вербальных ассоциаций). Также были получены данные об эффективной коррекции психоэмоциональных нарушений (депрессии и тревоги) и КН у пациентов с хроническими и острыми ЦВЗ на фоне сахарного диабета и метаболического синдрома, что свидетельствует о целесообразности назначения ЭМГПС пациентам с метаболическими и сосудистыми заболеваниями. В ряде исследований отмечался дополнительный положительный эффект терапии ЭМГПС — уменьшение интенсивности и снижение частоты возникновения головной боли у пациентов с хроническими ЦВЗ, что благоприятно отражалось на самочувствии и качестве жизни пациентов.

Современные возможности этилметилгидроксипиридина сукцината: новый метаболит и новая лекарственная форма

Известно, что ЭМГПС метаболизируется преимущественно в печени путем конъюгации с глюкуроновой и фосфорной кислотой. На настоящий момент описаны 6 метаболитов соединения, из которых собственной фармакологической активностью обладают молекулы 2, 3 и 6:

1. 6-метилпиридин-3-ол;

2. 2,6-диметилпиридин-3-ол;

3. 6-метил-2-этилпиридин-3-фосфат;

4. 6-метил-2-этилпиридин-3-глюкуронид;

5. 6-метил-2-этилпиридин-1-глюкуронид-3-фосфат;

6. 6-метил-2-этилпиридин-3-сульфокислота (ЭМСП).

Метаболит ЭМГПС, ЭМСП, был открыт при исследовании фармакокинетики препарата Армадин® лонг — таблеток ЭМГПС с пролонгированным высвобождением.

Дополнительно были изучены свойства и фармакологическая активность метаболита.

Антигипоксическая активность ЭМСП может превышать таковую ЭМГПС. На моделях острой гистотоксической и гемической гипоксии ЭМСП продемонстрировал соответственно на 15,5 и 6,0% более выраженную антигипоксическую активность по сравнению с ЭМГПС, при нормобарической гипоксии не уступал по антигипоксической активности ЭМГПС. По данным доклинических исследований ЭМСП также обладает гепатопротекторной активностью. На сочетанной алиментарно токсической модели неалкогольной жировой болезни печени ЭМСП оказывал антицитолитическое и антифибротическое действие, по выраженности сравнимое с таковым ЭМГПС и адеметионина.

Помимо этого, в ранние сроки терапии был зафиксирован гипохолестеринемический эффект соединения, не проявлявшийся в более отдаленном периоде.

Отмечено, что на ранних сроках ЭМСП также превосходил ЭМГПС по антинекротической и антифибротической активности.

На модели острой интоксикации гепатотропным ядом тетрахлорметаном ЭМПС более эффективно, нежели ЭМГПС, снижал уровни печеночных аминотрансфераз, замедлял развитие центролобулярного холестаза и стеатоза, а также положительно влиял на гематологические показатели.

Важным аспектом, обеспечивающим проявления клинического эффекта препарата, является равномерность поступления лекарственного вещества в клетки-мишени. Поддержание активной концентрации в плазме в течение относительно продолжительного периода времени может происходить посредством приема больших доз обычных лекарственных форм или их введения несколько раз в сутки. Однако такое введение лекарственного вещества приводит к формированию его колеблющегося уровня в крови (показатель Т/Р — пик/провал). В этом случае на максимуме концентрации (пик) может появляться неблагоприятное действие препарата, а при минимальной концентрации (провал) фармакологический эффект может исчезать. Результатом таких колебаний может быть недостаточная эффективность проводимой фармакотерапии.

Для достижения равномерности фармакологического действия может быть использована либо модификация молекулы действующего вещества, обеспечивающая изменение его фармакокинетики, либо пролонгация действия путем создания особых лекарственных форм. Одной из таких форм является матричная таблетка — современная и хорошо освоенная производством лекарственная форма, позволяющая задавать желаемые характеристики высвобождения действующего вещества. С помощью матричной таблетки можно поддерживать терапевтические концентрации фармацевтической субстанции в организме в течение длительного периода, исключая пиковую концентрацию при активном растворении и абсорбции.

Примером такой лекарственной формы является Армадин® лонг — таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, содержащие в качестве активного соединения ЭМГПС. В качестве вспомогательного вещества, модифицирующего высвобождение активного компонента, в препарате используется гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза). Полимерный каркас таблетки, полученный с помощью гипромеллозы, не разрушается и сохраняет форму таблетки после полного высвобождения активного компонента. Полый каркас таблетки представляет собой мягкую губчатую структуру и выводится с калом.

В отличие от других препаратов ЭМГПС, лекарственная форма препарата Армадин® лонг обеспечивает равномерное высвобождение лекарственного вещества на протяжении 20-часового интервала, что обеспечивает равномерность фармакологического действия, позволяет избежать периодов снижения плазменных концентраций за пределы терапевтического диапазона между приемами.

Высокая терапевтическая эффективность ЭМГПС доказана в многочисленных контролируемых клинических исследованиях и не вызывает сомнений, а использование матричных таблеток как современной лекарственной формы позволяет эффективно оптимизировать фармакокинетику лекарственного вещества. Результатом этого является высокая прогнозируемая эффективность нового препарата Армадин® лонг.

Армадин® лонг выпускается в дозе 375 и 750 мг, что дает возможность однократного применения в течение суток, обеспечивая повышение приверженности лечению.

Источник