У двух пациентов с сахарным диабетом 1 типа улучшился гликемический контроль после трансплантации экспериментальных аллогенных островков поджелудочной железы, полученных из стволовых клеток (VX-880) компанией Vertex Pharmaceutical. Первый реципиент стал полностью инсулиннезависимым через 9 месяцев после пересадки.
До процедуры у обоих пациентов отсутствовало ощущение гипогликемии, и они пережили несколько опасных эпизодов тяжелой гипогликемии. Поэтому риски, связанные с иммуносупрессией, необходимой для трансплантации, были оправданы.
Первый пациент, 64-летний мужчина, болевший диабетом 1 типа более 40 лет, имеет гликированный гемоглобин в нормальном диапазоне без применения инсулина уже более 9 месяцев после процедуры. Вторая пациентка, 35-летняя женщина, болеющая сахарным диабетом 1 типа в течение 10,7 лет, смогла на 30% снизить использование инсулина при значительном увеличении времени, проведенного в целевом диапазоне уровня глюкозы крови; эффект сохраняется уже 5 месяцев после пересадки. Оба пациента получили только половину целевой дозы аллогенной островковой ткани. Данные по этим двум пациентам — первые в фазе 1/2 мультицентрового одногруппового открытого исследования Vertex — были представлены на ежегодных научных сессиях Американской диабетической ассоциации (ADA), доктором Джеймсом Ф. Маркманном, заведующим отделением трансплантационной хирургии в Массачусетской Больнице, Бостон.
Доктор Маркманн более 20 лет пересаживал островковые клетки поджелудочной железы от умерших доноров другим людям путём инфузии в воротную вену. Трансплантация трупных островковых клеток поджелудочной железы устраняет тяжёлую гипогликемию и улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом первого типа. Однако, количество трансплантируемых клеток, как и их функция, вариабельны. Островки, которые производятся путем дифференцировки из человеческих плюрипотентных стволовых клеток, представляют собой альтернативу, пояснил доктор Маркманн. «Это новая область... Мы надеемся, что добьёмся такого же или лучшего эффекта. С островками, полученными из стволовых клеток, качество, консистенция и надежность могут дать лучший результат, чем с донорскими островками».
Третий пациент недавно получил полную целевую дозу VX-880, но не был включен в текущий отчет. Планируется набор 17 пациентов. Исследование в настоящее время приостановлено FDA в отношении критериев повышения дозы, но Vertex работает с FDA, чтобы разобраться в этом. Между тем, набор участников остается открытым в Канаде, сказал Маркманн.
На вопрос о том, как сейчас дела у первого пациента, Маркманн ответил: «У него всё отлично. Он, наверное, самый благодарный пациент, которого я когда-либо встречал. Его жизнь была разрушена из-за диабета. Он не мог работать. Он разбил свой мотоцикл (при эпизоде гипогликемии). Он действительно был чрезвычайно благодарен за возможность участвовать в исследовании. Когда ему объяснили возможные неопределенности и риски до процедуры, пациент ответил: «Я хочу участвовать. Если я умру от этого и этим помогу кому-то еще, я буду счастлив, но я не могу жить так, как живу сейчас». Эти люди действительно страдают и это исследование, я думаю, вселяет в них надежду».
Прекрасные результаты с «революционным» потенциалом
На просьбу прокомментировать представленные результаты исследования Марлон Прагнелл, вице-президент по исследованиям и науке в ADA, сказал: «Это прекрасные результаты. У людей с диабетом 1 типа отсутствуют бета-клетки поджелудочной железы. Было невозможно получить достаточное количество бета-клеток из трупных источников. Даже близко. Если этот метод будет безопасен и эффективен, демонстрируя примеры, как у Пациента 1, метод будет революцией.»
Доктор Маркманн представил результаты лабораторных исследований: за 270 дней у Пациента 1 и за 150 дней у Пациента 2. До пересадки у Пациента 1 было пять тяжелых гипогликемических эпизодов, а у Пациента 2 — три.
Оба исходно имели неопределяемый уровень C-пептида. В ответ на тест на толерантность к смешанной пище Пациент 1 продемонстрировал устойчивый ответ C-пептида к 90-му дню, который увеличился к 180-му дню. Эти уровни снизились, но все еще обнаруживались к 270-му дню. «Возможно, из-за улучшения чувствительности к инсулину», прокомментировал Маркманн. Аналогично, у Пациента 2 также уровень C-пептида увеличился до обнаруживаемого к 90 дню, с улучшением гликемического профиля. У первого пациента гемоглобин A1c снизился с 8,6% в начале эксперимента до 6,9% к 180-му дню, и до «выдающихся» 5,2% к 270-му дню. У второго пациента падение было с 7,5% до 6,4% к 57-му дню, а затем возвращение к 7,1% на 150-й день. Обоим пациентам также значительно снизили дозы инсулина. Для Пациента 1 снижение дозы составило более 90% — от 34 ЕД в начале эксперимента до 2,6 ЕД к 90-му дню. К 210-му дню он смог прекратить введение инсулина и к 270-му дню он соответствовал критериям независимости от инсулина. У Пациента 2 также удалось значительно снизить дозу инсулина: с 25,9 ЕД в начале до 18,7 ЕД к 57-му дню, после чего доза оставалась стабильной на уровне 18,2 ЕД к 150-му дню.
На вопрос, почему результаты второго пациента не были столь впечатляющими, как у первого, Маркманн ответил: «Важно, что оба пациента хорошо себя чувствовали, и, так как вводилась только половинная доза, мы ожидали результаты, больше похожие на результаты Пациента 2, а не Пациента 1. Так что нам просто нужно привлечь больше участников, чтобы понять, какой эффект имеет такая схема лечения». Несмотря на то, что в посттрансплантационном периоде Пациент 1 пережил шесть тяжелых эпизодов гипогликемии, после 35-го дня у него не было гипогликемий. У Пациента 2 не было тяжёлых гипогликемий.
Другие нежелательные явления в целом соответствовали тому, что наблюдается при иммуносупрессивной терапии в периоперационном периоде. У Пациента 1 было «мягкое и самоограничивающееся» повышение аминотрансфераз, а также два серьёзных неблагоприятных явления: сыпь от иммуносупрессии, которая прошла спонтанно, и обезвоживание, с которым пациента госпитализировали на 186 день. Нежелательные явления у Пациента 2 были лёгкими и умеренными, такими как головная боль и гипомагниемия, не связанные с VX-880.
Иммуносупрессия: работа продолжается
«Используемый режим иммуносупрессии подразумевает достижение лимфопении при индукции, за которым следует поддерживающее применение двух стандартных средств, используемых у при пересадке почки, которые хорошо переносятся», — сказал Маркманн.
«Тем не менее, риск иммуносупрессии, как правило, перевешивает потенциальную пользу для большинства людей с диабетом 1 типа, которые чувствуют себя нормально на терапии инсулином. С этим методом связаны 2 проблемы. Первая заключается в обеспечении надежной, последовательной и эффективной клеточной терапии. Вторая кроется в необходимости разработки подхода, не требующего иммуносупрессии… Если бы у нас был способ трансплантации клеток без необходимости иммуносупрессии, тогда он мог бы стать широко доступным. Это может стать возможным в будущем, если эти клетки будут производиться в неограниченном количестве».
Делясь своими мыслями по поводу иммуносупрессии, Марлон Прагнелл сказал: «Подавление иммунитета — это проблема, но я чувствую, что это только начало исследований в этой области. Они собираются делать это шаг за шагом. Это только начало. Насколько я понимаю, у них есть дополнительные стратегии подавления иммунной системы, и в будущем им может даже не понадобиться иммуносупрессия. Но даже сейчас, на этой стадии, это потрясающе». Он добавил: «Искусственная поджелудочная железа» — это огромный шаг вперед, но это всего лишь мостик к излечению, тогда как, если они смогут продемонстрировать безопасность и эффективность, это может стать методом лечения в будущем... Я приятно взволнован этим».
Источник: https://www.medscape.com/viewarticle/975142?src=
