Влияет ли силденафил на смертность при легочном фиброзе?

«Проведено всего четыре исследования силденафила при ИЛФ, и результаты были очень близки к статистически значимым, поэтому добавление нескольких прецедентов подтвердило бы это», — сообщили доктор Тайлер Питр из Университета Макмастера в Гамильтоне, Онтарио, и доктор Дена Зерааткар представляющая Гарвардскую медицинскую школу в Бостоне.

«Отсутствие статистической значимости не исключает пользы», — добавили они, — «и мы считаем, что требуются дополнительные исследования, и, если результаты останутся стабильными, следующее обновление анализа может продемонстрировать статистическую значимость».

Необходим углублённый анализ

Как отмечают исследователи, актуальные международные руководства содержат условную рекомендацию против использования силденафила у пациентов с ИЛФ, поэтому было сочтено необходимым провести повторный анализ данных для составления будущих руководств. Цель обзора состояла в том, чтобы предоставить обновленные сведения о том, обеспечивает ли силденафил не только снижение смертности в этой популяции пациентов, но также улучшает ли он общую функцию легких, снижает ли частоту обострений и госпитализаций, а также — данные о нежелательных явлениях, приводящих к отмене препарата.

Все четыре исследования, включенные в мета-анализ, были рандомизированными и контролируемыми, в которых либо отдельные ингибиторы ФДЭ-5 сравнивались с плацебо, либо со стандартной терапией ИЛФ пирфенидоном или нинтеданибом. Возраст участников варьировался от 68,6 до 70,4 лет, преобладали мужчины. Наблюдение продолжалось от 12 до 52 недель. Четыре исследования, включали 659 пациентов и 88 смертей. При относительном снижении риска 0,73 (95% ДИ, 0,51–1,04) исследователи с умеренной уверенностью пришли к выводу, что силденафил, вероятно, снижает смертность у пациентов с ИЛФ. В этих исследованиях изучалась частота обострений и госпитализаций. При относительном риске 1,10 (95% ДИ, 0,61–1,67) комплексные результаты показали, что силденафил может не влиять на частоту госпитализаций или обострений по сравнению с контрольной группой, хотя этот вывод и был сделан с низкой уверенностью. Во включённых в анализ исследованиях сообщалось о нежелательных явлениях, приведших к прекращению приёма препарата. Опять же с умеренной уверенностью авторы мета-анализа пришли к выводу, что нет различий в частоте прекращения приёма силденафила из-за нежелательных явлений при сравнении групп силденафила и контрольной при относительном риске 0,79 (95% ДИ, 0,56-1,10).

В четырех исследованиях, включавших 602 пациента, сообщалось об изменениях функции легких, в то время как результаты анализа диффузионной способности легких по окиси углерода (DLCO) были представлены только для 487 пациентов. По результатам этих исследований силденафил может не влиять на снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) при средней разнице в 0,61% (95% ДИ, от -0,29 до 1,59) по сравнению со стандартной терапией или плацебо. Он также не может изменить скорость снижения DLCO (0,97, 95% ДИ, 0,04–1,90), причем оба результата снова оцениваются с умеренной степенью достоверности. На вопрос, приводит ли комбинация нинтеданиба и силденафила или пирфенидона и силденафила к снижению смертности у пациентов с ИЛФ, Питр и Зерааткар отметили, что ни в исследовании INSTAGE, ни в другом недавнем исследовании, опубликованном в журнале Lancet Respiratory Medicine, не было отмечено снижения смертности. «Однако оба этих исследовапния были довольно небольшими, и поэтому маловероятно, что они бы выявили преимущества в отношении смертности». Действительно, преимущество проведения систематического обзора заключается в возможности объединить частоту событий в исследованиях, чтобы увидеть, появляется ли польза, а также оценить корреляцию этих эффектов.

«В нашем обзоре представлена самая актуальная и исчерпывающая сводка данных о применении силденафила для лечения пациентов с ИЛФ», — заявили авторы.

Хотя они признали, что преимущество силденафила в отношении смертности по сравнению с плацебо или стандартным лечением не достигло статистической значимости, это, вероятно, было связано со слишком малым количеством пациентов и событий. Например, в систематическом обзоре, опубликованном в «New England Journal of Medicine» в 1988 г., авторы смогли продемонстрировать статистически значимое снижение 5-летнего риска смертности при комбинации тамоксифена и цитотоксической терапии, тогда как ни одно из проанализированных отдельных исследований не обнаружило уменьшений смертности, потому что они были недостаточно репрезентативными.

«Точно так же мы предполагаем, что что-то подобное возможно и с силденафилом, поскольку три основных исследования силденафила показывают одно и то же направление в сторону пользы с небольшими противоречиями», — отметили Питр и Зерааткар. «Мы не должны исключать преимущества на основании лишь статистической достоверности. Очевидно, что систематический обзор не изменит клиническую практику, учитывая неопределенность результатов, но при ИЛФ, дальнейшие исследования оправданы для целевых групп пациентов, поэтому мы предлагаем клиницистам относиться к силденафилу непредвзято».

Комментарий

На просьбу прокомментировать результаты, доктор Кришна Тавараджа, директор программы по интерстициальным заболеваниям легких в больнице Генри Форда и Университета штата Уэйн в Детройте, согласилась с авторами в том, что отсутствие статистически значимого преимущества в отношении смертности не обязательно говорит об отсутствии пользы от применения силденафила у пациентов с ИЛФ. «Как отмечают авторы, просто недостаточно данных, чтобы узнать, есть ли значимое уменьшение смертности при разном времени наблюдения и у пациентов с ИЛФ с легочной гипертензией или без нее. Может быть трудно продемонстрировать снижение смертности у пациентов с ИЛФ, особенно у тех, кто принимает антифибротики, учитывая продолжительность проанализированных исследований и количество пациентов, необходимое для того, чтобы иметь возможность показать статистически значимую разницу».

«Я сама не назначала силденафил пациентам с ИЛФ из-за отсутствия четких данных», — признала Тавараджа. «Но, метаанализ показывает, что силденафил может снижать смертность у пациентов с ИЛФ без доказательств преимущества в отношении ФЖЕЛ, DLCO или обострений», — подтвердила она, согласившись с тем, что дальнейшее исследование будет полезно для оценки потенциала силденафила в снижения смертности у пациентов с ИЛФ.

О финансировании исследования не сообщалось. Ни у авторов, ни у доктора Тавараджи не было конфликта интересов, о котором можно было бы заявить.