Квадротерапия при сердечной недостаточности

Стратегия лечения, основанная на применении четырех препаратов, каждый из которых имеет свои собственные механизмы действия, терапия которыми начинается в больнице одновременно или в скорой последовательности в течение нескольких дней, на практике внедряется медленно. Ключевым моментом терапии является то, что дозы, по крайней мере, отчасти повышаются в больнице, а затем оптимизируются во время тщательного наблюдения после выписки.

Четыре компонента медикаментозной терапии сердечной недостаточности со сниженной фракцией выброса (СНнФВ) при фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 40% или ниже, включают ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (НКГТ-2), бета-блокатор, антагонист минералокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибитор ренин-ангиотензиновой системы (РАС) — предпочтительно сакубитрил-валсартан или, в качестве запасного варианта, ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокатор рецепторов ангиотензина (БРА).

Академический консенсус по поводу схемы лечения сильный. Этот подход соответствует рекомендациям по терапии сердечной недостаточности (СН) по обе стороны Атлантики и подкреплен убедительными данными исследований, свидетельствующими о поразительном улучшении выживаемости, риска повторной госпитализации и качества жизни.

При СНнФВ четыре препарата одновременно «явно снижают смертность от всех причин, не перекрываются и действительно полностью аддитивны, а их преимущества кумулятивны, возрастают и проявляются в течение нескольких дней», — говорит доктор Грегг С. Фонароу из Медицинского центра Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, — «Тем не менее, когда мы смотрим на фактическое внедрение такой терапии в клиническую практику, мы видим низкую скорость и вариативность во внедрении».

Почему так происходит?

В исследовании STRONG-HF была проверена версия стратегии применения нескольких препаратов и продемонстрировано, чего можно достичь даже без участия ингибиторов НГКТ-2, которые еще не были зарегистрированы для лечения СН.

Целью исследования STRONG-HF было начать и, по крайней мере, частично повысить темп титрования дозы бета-блокатора, АМКР и сакубитрила+валсартана в больнице и полностью оптимизировать их дозировки в течение 2 недель после выписки. Симптомы и лабораторные биомаркеры, включая натрийуретические пептиды, тщательно контролировались при четырех личных осмотрах в течение первых 6 недель амбулаторного лечения.

У пациентов, которым было назначено раннее и быстрое последовательное начало приема бета-блокаторов, АМКР и ингибитора РАС, наблюдалось снижение риска смерти или повторной госпитализации по поводу СН на 34% (P = 0,002) по сравнению с контрольной группой стандартного лечения в ближайшие 6 месяцев.

Мало кто сомневается (и большая часть данных свидетельствует об этом), что добавление ингибитора НГКТ-2 в дополнение к четырехкомпонентной стратегии безопасно повысит её клинический потенциал при СНнФВ.

Плавное внедрение этой стратегии на практике, вероятно, имеет множество препятствий, в том числе клиническую инерцию, восприятие медицинского лечения СН как долгосрочного амбулаторного процесса, а также суммарную стоимость компонентов лечения.

Например, процесс начала приема препарата и увеличения дозы может показаться слишком сложным для интеграции в медленно меняющуюся больничную практику. И может возникнуть ошибочное мнение, что режим и последующее наблюдение должны соответствовать тем же самым строгим деталям и стандартам, изложенным, например, в протоколе STRONG-HF.

Но начать прием пациентов с СНнФВ на госпитализацию с четырехкомпонентной терапией и оптимизировать дозировки препаратов в стенах больницы и после выписки может быть проще и понятнее, объясняют Фонароу и другие эксперты.

«Поддержка академического сообщества является первым шагом, но более широкое признание расстроено «подавляющей культурой традиций помощи при сердечной недостаточности», которая поощряет более длительный процесс назначения лекарств», — сказал доктор Стивен Дж. Грин, Исследовательский институт Duke Clinical в Дареме, Северная Каролина, — «Нам нужно перевернуть с ног на голову наше представление о сердечной недостаточности в клинической практике».

«Драматически недостаточное использование четырех основных препаратов в больнице отчасти связано со следованием врачами «устаревшим» алгоритмам лечения», пишет Фонароу, — «И у них «нет чувства срочности», они иногда ошибочно полагют, «что потребуются месяцы, чтобы эти лекарства подействовали. Для госпитализированных пациентов с СНнФВ необходимо преодолеть эти робкие алгоритмы и робкое мышление: перед выпиской они должны получать полную четырёхкомпонентную терапию. А для амбулаторных пациентов с впервые поставленным диагнозом вам, по сути, следует дать себе 7 дней, чтобы ввести в схему лечения эти лекарства, либо одновременно, либо в очень быстрой последовательности».

Что необходимо, так это «культурный сдвиг» в медицине, который «поднимет сердечную недостаточность до того же уровня неотложности, который мы имеем при лечении некоторых других болезненных состояний», — согласился доктор Мутиа Вадуганатан из больницы Brigham and Women's и Гарвардской медицинской школы в Бостоне, — «4–7 дней пребывания пациента в больнице обычно предоставляют прекрасную возможность быстро последовательно начать прием всех четырех классов препаратов и начать повышающее титрование. Однако, большинству больниц и других медицинских учреждений не хватает структур и систем для поддержки этого процесса. Широкое применение данной стратегии потребует активного участия нескольких сторон — врача, пациента, лиц, осуществляющих уход, а также системы здравоохранения».

Осведомленность врачей и поддержка этой стратегии, по мнению по крайней мере одного из этих экспертов, вероятно, представляют собой гораздо меньшую проблему для ее широкого внедрения, чем экономические препятствия. Например, сакубитрил+валсартан и ингибиторы НГКТ-2 все еще находятся под патентной защитой и стоят намного дороже, чем давно выпускаемые дженерики бета-блокаторов и АМКР. Это означает, что врачи испытывают трудности при назначении таких лекарств, находясь под давлением пациентов или системы возмещения больничных расходов.

Клиницисты в больнице «почти лишены стимулов» реализовывать планы лечения, которые требуют раннего и быстрого начала приема нескольких препаратов, «из-за системы», отмечает Вадуганатан.

Методика «Одно изменение в день»

«Не существует единой формулы для реализации четырехкомпонентной терапии», — отметил Вадуганатан, — «Я вношу в схему только одно изменение в день, например, повышаю дозу или добавляю один препарат. Таким образом, переносимость можно будет оценить по одному препарату за раз, а на следующий день я смогу внести следующее терапевтическое изменение».

Порядок начала приема препаратов в большинстве случаев не имеет значения, в отличие от традиционного подхода, при котором новые препараты могли добавляться в последовательности их одобрения для СНнФВ или включения в руководства. По этому сценарию каждый препарат может быть повышен до максимальной дозы до того, как будет добавлен следующий.

«Исторически врачи начали бы с ингибитора РАС, добавили бета-блокатор, добавили АМКР, перешли на сакубитрил+валсартан, добавили ингибитор НГКТ-2 — и это заняло бы 8 месяцев. Любая предписанная последовательность бессмысленна, учитывая короткие сроки, которые идеально подходят для начала приема всех препаратов», заметили Вадуганатан и другие эксперты.

Гипотетически, однако, есть некоторое обоснование для их запуска в таком порядке, который учитывает их уникальные действия и побочные эффекты. Например, может быть полезно начать прием ингибитора НГКТ-2 и сакубитрила+валсартана на ранних стадиях процесса, поскольку они могут смягчить любую гиперкалиемию, вызванную последующим добавлением АМКР.

«Однако, на самом деле речь идет о том, чтобы как можно быстрее заставить пациентов принимать все четыре препарата, независимо от последовательности», пишут эксперты

«Дискуссии о последовательности применения препаратов отвлекают внимание. В ходе исследований клиническая польза от схемы лечения несколькими препаратами проявилась почти сразу же после того, как препараты были приняты на вооружение. Эти данные ясно показывают, что применение всех четырех препаратов, по крайней мере, в низких дозах, дает максимальную отдачу от затраченных средств и будет высокодоходной стратегией. Суть в том, чтобы все было просто: четыре препарата нужно вводить в схему лечения одновременно или в течение 1 недели и отдавать предпочтение началу с низких доз, чтобы максимизировать переносимость», — добавил Стивен Дж. Грин.

Подход с использованием четырех препаратов дает преимущества в выживаемости и повторной госпитализации, даже если повышение титрования не достигает заранее определенных целей, заметил Фонароу. Ингибиторы НГКТ-2 можно вводить и поддерживать в той же дозировке. Но для трех других препаратов повышение титра должно быть направлено на достижение максимального хорошо переносимого уровня, вплоть до целевого, даже если самой высокой переносимой является начальная доза.