Незамедлительное назначение статинов при инсульте снижает риск инвалидности

Как показывают результаты исследования INSPIRES, интенсивная терапия статинами у пациентов сразу после начала ишемического инсульта или транзиторной ишемической атаки (ТИА) значительно снижает риск неблагоприятного функционального исхода по сравнению с отсрочкой лечения без ущерба для безопасности.

Исследование, представленное на 9-й конференции Европейской организации по борьбе с инсультом (ESOC), также показало, что интенсивная антитромбоцитарная терапия снижает риск повторного инсульта, хотя и увеличивает риск кровотечения по сравнению со стандартным лечением.

В исследовании приняли участие более 6000 пациентов с острым легким ишемическим инсультом или ТИА и внутричерепным или экстракраниальным атеросклерозом (ВЧАС/ЭКАС), которые были рандомизированы для сравнения интенсивной и стандартной антитромбоцитарной терапии и интенсивной терапии статинами в течение 24 часов по сравнению с ожиданием до 72 часов после начала сосудистого события.

Интенсивная антитромбоцитарная терапия клопидогрелом в сочетании с аспирином снижала риск повторного инсульта в течение 90 дней на 21% по сравнению со стандартной монотерапией, хотя она также удваивала риск кровотечения средней и тяжелой степени.

Применение аторвастатина в течение 24 часов после начала заболевания не влияло на риск повторного инсульта, но снижало риск плохого функционального исхода по сравнению с ожиданием до 72 часов на 16%.

«Раннее назначение аторвастатина не повышало риск кровотечения, гепатотоксичности или рабдомиолиза», — сказал ведущий исследователь доктор Илонг Ван, из отделения неврологии Пекинской больницы Тяньтань Национального центра клинических исследований, Китай, — «однако, было предположение о взаимодействии между двойной антитромбоцитарной терапией и немедленной интенсивной терапией статинами по тенденции к увеличению кровоточивости по сравнению с отсрочкой начала терапии статинами».

По словам Илонга Вана, предпосылками для организации исследования стали сразу несколько причин:

• острый легкий инсульт и ТИА являются распространенными и недооцененными заболеваниями, с относительно высоким риском рецидива и прогрессирования, часто из-за ВЧАС/ЭКАС;

• многочисленные руководства рекомендуют интенсивную антитромбоцитарную терапию в первые 24 часа после события, но доказательств в поддержку этого мало, а метаанализ показал, что окно для эффективного лечения может составлять до 72 часов;

• интенсивная терапия статинами, по-видимому, полезна для вторичной профилактики атеросклеротического инсульта в неострую фазу, хотя нет доказательств каких-либо нейропротекторных эффектов в острой фазе или оптимальных сроков начала приема препаратов;

• существует вероятность взаимодействия между интенсивной антитромбоцитарной терапией и терапией статинами, что может увеличить риск кровотечения.

Для углублённого изучения этих фактов и предположений учёные провели многоцентровое исследование с участием пациентов в возрасте 35-80 лет с острым ишемическим инсультом или ТИА.

Первая группа была определена как перенёсшая острый одиночный инфаркт со стенозом крупной внутричерепной или экстракраниальной артерии на 50% или более, который «вероятно объясняет инфаркт и симптомы», или перенёсшая множественные инфаркты артериального происхождения, включая нестенозированные бляшки.

Пациенты должны были иметь 4-5 баллов по шкале NIHSS в течение 24 часов или менее с начала острого инсульта или 0-5 баллов между 24 и 72 часами от начала.

Группа с ТИА была определена как перенёсшая 50% или более стеноз крупных внутричерепных или экстракраниальных артерий, который, вероятно, является причиной симптомов, и оценка по шкале ABCD для риска инсульта равна 4 или более в течение 24-72 часов после начала заболевания.

Пациентов исключали из исследования, если они получали двойную антитромбоцитарную терапию аспирином и клопидогрелом или высокоинтенсивную терапию статинами, или если проводился внутривенный тромболизис или эндоваскулярное вмешательство после острого инсульта или ТИА.

Те, кто был включен в исследование, были случайным образом распределены по факторному плану 2 x 2 для получения:

• Интенсивной или двойной антитромбоцитарной терапии клопидогрелом и аспирином и немедленной высокоинтенсивной терапии статинами с аторвастатином
• Интенсивной антитромбоцитарной терапии и отсроченной высокоинтенсивной терапии статинами
• Стандартной антитромбоцитарной терапии только аспирином и немедленной высокоинтенсивной терапии статинами
• Стандартной антитромбоцитарной терапии и отсроченной высокоинтенсивной терапии статинами

В общей сложности 6100 пациентов были зарегистрированы в 222 больницах в 99 городах из 25 провинций Китая. Средний возраст составлял 65 лет, и 34,6–37,0% составляли женщины. ТИА зарегистрирована у 12,2–14,1% больных; 19,5-19,7% имели один острый инфаркт, а 66,4-68,1% — множественные острые инфаркты.

Время до рандомизации составляло 24 часа или менее после начала события в 12,5–13,2% случаев по сравнению с 24–48 часами в 41,2–42,5% и 48 часами и более в 44,9–45,7% пациентов.

Первичный результат эффективности, определяемый как инсульт через 90 дней, встречался достоверно реже при интенсивной антитромбоцитарной терапии по сравнению со стандартной, с кумулятивной вероятностью 9,2% против 7,3% или отношением рисков 0,79 (ДИ 95%, 0,66-0,94; P = 0,007).

Комбинация клопидогрела и аспирина также ассоциировалась со значительным снижением комбинированного сосудистого события, такого как инсульт, инфаркт миокарда, по сравнению с монотерапией аспирином, на 7,5% против 9,3%, или отношение рисков 0,80 (ДИ 95%, 0,67–0,95, P = 0,01), а также отмечалось снижение частоты ишемического инсульта (P = 0,002) и ТИА (P = 0,02).

Первичный результат безопасности, определяемый как умеренное или сильное кровотечение по критериям GUSTO, повышался при интенсивной антитромбоцитарной терапии на 0,9% по сравнению с 0,4% при монотерапии аспирином с отношением рисков 2,08 (ДИ 95%, 1,07–4,03; P = .02).

Что касается использования статинов, Илонг Ван показал, что не было существенной разницы в частоте развития инсульта через 90 дней между отсроченной и немедленной интенсивной терапией при кумулятивной вероятности 8,4% против 8,1% или коэффициенте риска 0,95 (P = 0,58).

Также не было различий в частоте умеренных и тяжелых кровотечений: 0,8% при немедленной и 0,6% при отсроченной интенсивной терапии статинами, или отношение рисков 1,36 (ДИ 95%, 0,73-2,54; P = 0,34 ) .

Илонг Ван сообщил, что не было никаких существенных различий в ключевых вторичных результатах эффективности и безопасности.

Однако анализ распределения баллов по модифицированной шкале Рэнкина через 90 дней показал, что имело место значительное снижение риска неблагоприятного функционального исхода, определяемого как оценка 2–6, при немедленной и отсроченной терапии статинами при соотношении шансов. 0,84 (ДИ 95%, 0,72–0,99; P = 0,04).

Наконец, было обнаружено, что сочетание двойной антитромбоцитарной терапии с немедленной интенсивной терапией статинами было связано с увеличением кровотечения от умеренной до тяжелой степени по сравнению с отсроченной терапией статинами, затрагивая 1,1% против 0,7% пациентов. Тем не менее, ассоциация не достигла статистической значимости при коэффициенте риска 1,70 (ДИ 95%, 0,78–3,71; P = 0,18).

Исследование финансировалось Национальным фондом естественных наук Китая, Национальной ключевой программой исследований и разработок Китая, Пекинской программой выдающихся молодых ученых, Пекинской программой молодых ученых и Пекинским проектом талантов.