Проведённое в США рандомизированное контролируемое исследование трансплантации фекальной микробиоты (ТФМ) продемонстрировало значительное снижение частоты рецидивов печеночной энцефалопатии по сравнению с плацебо у пациентов с циррозом печени, получающих стандартное лечение лактулозой и рифаксимином.
«Мало того, что ТФМ была эффективной, но также не имело значения, какой способ введения использовался — пероральный или клизма — и это хорошо, потому что люди не очень любят клизмы», — сказал главный исследователь Джасмохан Баджадж, профессор Университета Содружества Вирджинии, гепатолог Медицинского центра Ричмонда, представляя результаты на открытии Конгресса Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) 2024 года.
По словам Баджаджа, донорский анамнез (например, веганский или всеядный) и диапазон доз также не влияли на эффективность ТФМ.
«Терапия первой линии — лактулоза с рифаксимином — часто неэффективна, а это означает, что пациента снова и снова госпитализируют. Это бремя как для семьи, так и для пациентов, и с ним очень трудно справиться с клинической и психосоциальной точки зрения. С помощью ТФМ мы передаем экосистему «хороших микробов», которая изменяет микробиом кишечника у пациентов с запущенными заболеваниями печени и снижает связанную с этим токсичность для мозга», — сказал профессор Баджадж.
«Перезагрузка» кишечника
В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании 2 фазы приняли участие 60 пациентов в возрасте 61–65 лет с циррозом печени и анамнезом печёночной энцефалопатии, имевшие оценку 12-13 баллов по шкале MELD. Все пациенты принимали лактулозу и рифаксимин, и у всех наблюдался эпизод печеночной энцефалопатии за 8–13 месяцев до включения в исследование.
Участники имели схожие исходные когнитивные способности, профиль воздействия болезни (SIP) и тяжесть цирроза печени. Из исследования были исключены лица с недавними инфекциями, принимавшие другие антибиотики, с показателем MELD > 22, получившие трансплантат печени или имеющие иммуносупрессию.
Участники исследования были разделены на четыре группы введения доз штаммов фекальной микробиоты (ШФМ), (15 участников в каждой группе): пероральное введение ШФМ + ШФМ в клизме (группа 1), пероральное введение ШФМ + плацебо в клизме (группа 2), пероральное плацебо + ШФМ в клизме (группа 3) и плацебо перорально и через клизму (группа 4).
Частота введения ШФМ была нулевой в группе 4 или с одним, двумя или тремя введениями ШФМ, каждое с интервалом в 1 месяц, в группах 1-3.
Две трети из тех, кто получал активную терапию, получили ШФМ от всеядных доноров, а одна треть получила ШФМ от доноров-веганов.
Колониеобразующие единицы были стандартными и одинаковыми, независимо от того, вводились ли они через пероральную капсулу или через клизму.
Анализ результатов проводился с использованием данных за 6 месяцев. Основными исходами были безопасность и рецидив печеночной энцефалопатии, определяемый как ≥ 2 степени по критериям Вест-Хейвена. Вторичные исходы включали другие нежелательные явления, изменения в частоте инфекций, тяжесть цирроза печени и расстройства когнитивных функций, а также иные исходы, сообщаемые пациентами. Также была проведена оценка статистической регрессии рецидива печеночной энцефалопатии. Пациентов наблюдали в течение 6 месяцев или до смерти.
Одна доза фекальной микробиоты лучше, чем ничего
Частота рецидивов печеночной энцефалопатии была самой высокой (40%) в группе 4 по сравнению с пациентами в группе 1 (13%), группе 2 (13%) и группе 3 (0%), равно как и количество госпитализаций по поводу заболеваний печени (47% против 7-20%).
Общие/физические и психологические показатели SIP улучшились с помощью активной терапии (P = 0,003).
Когда в анализ были включены все пациенты, рецидив печеночной энцефалопатии был связан с количеством доз ШФМ (относительный риск [ОР] 0,27; 95% ДИ 0,10–0,79; P = 0,02) и мужским полом (ОР 0,16; 95% ДИ 0,03–0,89; P = 0,04). Однако при анализе данных только от участников активной терапии (группы 1-3) не было обнаружено влияния на частоту рецидивов количества доз, пути введения и диетических привычек донора.
Из тех, кто принимал только плацебо, у шести пациентов (40%) наблюдался рецидив по сравнению с четырьмя пациентами, принимавшими ШФМ (8,8%) в остальных группах.
«Пока пациент получал хотя бы одну дозу фекальной микробиоты, у него был лучший ответ, чем у пациента, у которого ее не было», — комментирует главный исследователь.
Шесть пациентов выбыли; двое из группы 1 умерли от печеночной энцефалопатии и падений, а один из группы 2 умер после судорожного припадка. Еще трое не вернулись для последующего наблюдения. У четырех пациентов развились инфекции, включая спонтанный бактериальный перитонит, холецистит и целлюлит, не связанные с трансплантацией фекальной микробиоты.
«Я думаю, что многие пациенты получают недостаточную помощь, потому что, кроме лактулозы и рифаксимина, им больше нечего дать», — сказал профессор Баджадж. «Предполагается, что поскольку рифаксимин убивает все, нам не следует проводить ТФМ. Однако, мы ввели ШФМ в суровую и враждебную пустошь, и они все же получили точку опоры и вызвали снижение риска печеночной энцефалопатии».
Профессор Баджадж отметил, что в более мелких предыдущих исследованиях эффект трансплантации фекальной микробиоты длился до 1 года.
Подготовка почвы для исследований фазы 3
Это исследование 2-й фазы закладывает основу для более масштабных исследований 3-й фазы у пациентов, не реагирующих на терапию первой линии.
«Учитывая, насколько хорошо переносится и эффективна ТФМ у этих пациентов, если более крупное исследование фазы 3 покажет аналогичные результаты, я могу предположить, что ТФМ станет стандартной терапией», — прокомментировала результаты исследования Коллин Келли, гастроэнтеролог в Бригамской женской больнице и Гарварде.
Это исследование было основано на предыдущей работе Баджаджа, которая установила безопасность ТФМ с помощью клизмы, добавила она, подчеркнув, что это новое исследование было невероятно важным для пациентов с ослабленным иммунитетом, которые подвергаются более высокому риску передачи инфекции.
Тот факт, что путь введения не имеет значения, также является важным выводом, поскольку пероральное введение гораздо комфортнее для пациентов, чем клизма, сказала Келли, далее указав на важность поиска альтернативы рифаксимину и лактулозе, которые часто плохо переносятся.
По словам Келли, исследование подчеркивает центральную роль, которую играет кишечная микробиота при дисбиозе в генезе печеночной энцефалопатии. «Это еще один яркий пример того, что можно рассматривать микробиоту кишечника как средство лечения заболеваний».
Источник
