Инновации в лечении ранних стадий рака мочевого пузыря

Доктор Шерил Ли провела интервью с доктором Симой Портен, специализирующейся на лечении пациентов с раком мочевого пузыря для портала Medscape InDiscussion.

Я доктор Шерил Ли. Сегодня мы будем обсуждать неинвазивный рак мочевого пузыря. Как мы должны подходить к диагностике и лечению людей с немышечно-инвазивным заболеванием? Какие мочевые маркеры следует учитывать на практике? Какие методы лечения существуют для пациентов, не поддающихся лечению вакциной БЦЖ? Для консультации по этим вопросам мы пригласили доктора Симу Портен. Она доцент кафедры урологии Калифорнийского университета в Сан-Франциско. Исследования доктора Портен сосредоточены главным образом на диагностике и лечении уротелиальной карциномы, включая геномику и персонализированную медицину.

Шерил Ли. Сима, прежде чем мы перейдем к основному обсуждению, расскажите нашей аудитории немного о себе, а также о том, что поддерживает ваш интерес и вовлеченность в узкую специализацию по раку мочевого пузыря.

Сима Портен. Я выбрала эту специализацию отчасти случайно. Поступая в медицинский институт, я хотела стать врачом-инфекционистом, но в итоге мой путь оказался совсем другим. Я думаю, что мое решение было принято благодаря одному из моих преподавателей. Конечно, на мой выбор оказал влияние и клинический опыт работы с пациентами: наблюдение за тем, насколько сильными бывают люди, проходящие различные этапы лечения рака мочевого пузыря, переносящие связанные с лечением болезненные состояния. У меня появилась возможность наладить долгосрочные отношения с этими пациентами, что тоже оказало влияние на мой выбор профессионального пути.

Шерил Ли. Да, что мне нравится в лечении рака мочевого пузыря — это особые долгосрочные отношения, которые складываются с пациентами. Я тоже их очень ценю.

Давайте начнем. Учитывая ваш опыт, ваши исследовательские интересы в области рака мочевого пузыря, я подумала, что было бы неплохо услышать некоторые ваши общие мысли об использовании мочевых маркеров. Что вы используете в своей практике и в каком клиническом сценарии? Что нового? Что будет?

Сима Портен. Нам очень повезло, что у нас в Калифорнийском университете в Сан-Франциско есть несколько талантливых цитологов. Мы все еще очень полагаемся на цитологию. Я знаю, что не всем нравится зависимость диагностики от мнения цитолога. Однако, наши цитологи сообщают о расширении возможностей цитологической диагностики при использовании классификации PARIS, которая постоянно совершенствуется и в ближайшие месяцы увидит свет её новая редакция. Классификация PARIS стала импульсом к стандартизации диагностики уротелиального рака в США и за рубежом. Я думаю, что это действительно поможет врачам, особенно урологам, в принятии решений: опираемся на то, что повсеместно доступно и используется в течение длительного времени.

Цитология может давать оптимистичные результаты, но в ситуациях, когда вы видите что-то, что говорит о нетипичности или вызывает у вас, как уролога, сомнения, возникают вопросы о том, что вы будете делать с этой информацией в случае конкретного пациента. Вот где может помочь более продвинутая диагностика. В настоящее время мы не используем FISH, ImmunoCyt, UroVysion или любой из этих типов тестов из-за высокой частоты ложноположительных результатов. Кроме того, нам было очень трудно получать расходные материалы в эпоху COVID, поэтому мы переключились на некоторые тесты, которые можно сделать на дому — особенно CxBladder в качестве основного референтного исследования для ситуаций, когда мы получаем атипичные или подозрительные результаты цитологических исследований.

Шерил Ли. Я думаю, в нашем взаимодействии с цитологами важно понимать, какова их версия атипичности или подозрительности. С моим цитопатологом подозрительный результат цитологического исследования по существу является положительным. Было интересно, когда вы сказали, что используете дополнительный тест в случаях подозрительной цитологии. Если результат CxBladder будет отрицательным, вы можете изменить свою тактику лечения или наблюдения, или решение о проведении биопсии.

Сима Портен. С классификацией PARIS вы правы в том, что атипия — цитология PARIS 3 — говорит о вероятности от 10% до 30% наличия уротелиальной карциномы высокой степени злокачественности «где-то в мочевыводящих путях». Это довольно неточно, особенно в ситуациях, когда пациент проходит внутрипузырное лечение или имеется история недавнего облучения, которое может видоизменить клетки.

Интересно, что PARIS 4 — или подозрение на уротелиальную карциному высокой степени злокачественности — имеет вероятность выявления рака от 50% до 90%. С классификацией PARIS в ее нынешнем виде этот тип злокачественности является серой зоной, и в итоге вы должны быть действительно хорошим диагностом: какова, по вашему мнению, дотестовая вероятность того, что у вашего пациента есть опухоль где-то, где вы не можете её обнаружить — когда вы идете на цистоскопию и отправляете цитологию? Вы также должны подумать, не взять ли пациента в операционную для биопсии скрытых областей, таких как предстательная железа у мужчин? Также спросите себя, нужно ли вам обследовать верхние мочевые пути. Результат PARIS 4 в его нынешнем виде развеивает много таких неясностей. Многообещающие мочевые биомаркеры следующего поколения находятся на разных этапах изучения, и они могут принести реальную пользу пациентам. Здесь также можно использовать такие инструменты, как расширенная цистоскопия.

Шерил Ли. Насколько я понимаю, у вас есть некоторый опыт работы с Oncuria. Не могли бы вы немного рассказать нам об этом тесте?

Сима Портен. Oncuria — еще один мочевой биомаркер, который в настоящее время проходит клинические исследования. Он отличается от CxBladder и некоторых других биомаркеров, основанных либо на РНК, либо на ДНК. Oncuria — это ИФА (иммуноферментный анализ) на основе белков, который исследует 10 биомаркеров наряду с некоторыми клиническими факторами, такими как возраст, пол и раса, с точки зрения определения наличия рака. Есть много различных патологических состояний, при которых мы смотрим на биомаркеры мочи. Есть пациенты с гематурией — выраженной или незначительной — и вы пытаетесь выяснить, следует ли проводить цистоскопию или нет? Кроме того, есть пациенты, у которых диагностирован рак мочевого пузыря, но вы не можете интерпретировать результаты цитологического исследования. Существуют даже разрабатываемые биомаркеры, которые используются для прогнозирования ответа на лечение, например, для прогнозирования ответа на БЦЖ или другое внутрипузырное лечение, и Oncuria проводит активные исследования, объединяющие эти множественные патологические состояния.

Действительно сложная вещь с мочевыми биомаркерами заключается в том, что они обычно разрабатываются у пациентов с самым высоким риском, а затем используются у пациентов с меньшим. Ваша дотестовая вероятность или даже ваше подозрение в том, что что-то ненормально, становится все меньше и меньше, и меньше, а затем вы постепенно видите, как эти разные биомаркеры оказываются на кладбище биомаркеров. За последние 50 лет мы видели, как многие из них приходят и уходят. Как вы упомянули, с нашим новым пониманием биологии рака мочевого пузыря и, в частности, извлечением уроков из прошлых ошибок, наше будущее выглядит действительно блестящим, и я особенно рада этому белковому биомаркеру мочи, за которым стоят серьезные научные данные.

Шерил Ли. Вы упомянули расширенную цистоскопию. У урологов появился ряд возможностей лучшей резекции, лучшей диагностической цистоскопии. Что вы используете в своей практике?

Сима Портен. В настоящее время у нас есть доступ к цистоскопии с усилением синего света с помощью Cysview; это наш основной метод расширенной цистоскопии. Он работает, выделяя кровеносные сосуды, поэтому вы можете искать гиперемию или другие признаки патологии. Мы используем оба типа освещения (белый и синий), но более активно используем систему цистоскопии с усилением синего света — как в диагностике, так и в операционной. Я не использую цистоскопию с синим светом у каждого пациента. Это дополнительные расходы; это дополнительное оборудование. У нас есть ограниченное количество таких цистоскопов, поэтому нам нужно правильно распределять имеющиеся ресурсы.

Я думаю, цистоскопия в синем свете может быть полезна в нескольких конкретных ситуациях. Для меня это ситуации, когда я вижу пациентов, которым уже поставили диагноз, и они приходят ко мне либо за советом по лечению, либо лечение уже не помогло. Эти пациенты пытаются выяснить, могут ли они попробовать что-то еще, или им грозит радикальная цистэктомия. Как только набирается большое количество таких пациентов, я иду в операционную и использую цистоскопию с синим светом, чтобы заново оценить их мочевой пузырь, чтобы заново оценить их риск заболевания и состояние, чтобы получить лучшую визуализацию любых скрытых опухолей, а также выявить рак in situ.

Шерил Ли. Возможно, мы становимся лучше в диагностике опухолей. А как насчет лечения? За последнее десятилетие появилось множество новых препаратов для лечения неинвазивных заболеваний, особенно для пациентов, которые не реагируют на вакцину БЦЖ. Не могли бы вы поделиться своими мыслями о некоторых новых агентах, которые вы используете. Есть ли у вас предпочтительное лечение первой, второй или даже третьей линии или терапевтический вариант после того, как у кого-то диагностировано заболевание, не поддающееся терапии БЦЖ?

Сима Портен. Мы живём в действительно захватывающее, но также и очень «запутанное» время из-за многих неопределённостей как для урологов, так и для пациентов. В прошлом у нас не было доступных методов лечения после того, как внутрипузырное введение вакцины БЦЖ не помогло пациенту. У нас был валрубицин, одобренный FDA; однако в реальном мире процент ответов на лечение валрубицином был довольно низким — около 10 или 15%. Таким образом, пациенты сталкивались с решением о том, делать ли операцию, изменяющую жизнь. Это действительно непростое решение. Сейчас мы используем комбинированный режим химиотерапии для большинства пациентов — с гемцитабином и доцетакселом — и это в первую очередь потому, что он хорошо переносится; 12-месячная частота ответа на карциному in situ составляет около 50–60%. Комбинация гемцитабин + доцетаксел назначается по довольно удобной схеме — очень похожей на схему БЦЖ. Я использую гемцитабин и доцетаксел в первую очередь для лечения БЦЖ-резистентного заболевания. Для некоторых пациентов мы добавляем пембролизумаб или системную иммунотерапию, которая недавно была одобрена FDA в первую очередь для пациентов с карциномой in situ. Показатели ответа немного ниже — 41% через 3 месяца, а затем общий показатель долгосрочного ответа составляет около 20% через 1 год. Но для пациентов, у которых было много процедур на мочевом пузыре и у которых было много симптомов со стороны мочевыводящих путей, это была действительно хорошая стратегия.

У меня есть один пациент, который разделяет мою стратегию лечения. Он пожилой мужчина — 70 лет. У него есть сопутствующие заболевания. У него была резистентная к БЦЖ карцинома in situ, цистит и побочные эффекты со стороны мочевыводящих путей. Мы начали лечение его невосприимчивой к БЦЖ карциномы in situ пембролизумабом, и он хорошо себя чувствовал в течение примерно полутора лет. Мы говорили о цистэктомии, но, к сожалению, у одного из его детей был диагностирован рак, и ему пришлось перейти от роли опекаемого к роли опекуна. Это лечение позволило ему сделать это с довольно небольшими побочными эффектами, и он хорошо переносил эту системную терапию. Его ребенок, к сожалению, умер за это время. Он был благодарен за то, что провел это время со своим ребенком, но в итоге снова случился рецидив карциномы in situ.

Я регулярно провожу переоценку пациентов; мы должны быть осторожны, чтобы у них не развилось поражение верхних мочевыводящих путей. Это случается иногда, когда мы продолжаем сохранять мочевой пузырь. Мы должны быть действительно хорошими диагностами, чтобы правильно оценивать риски для каждого пациента и подбирать наиболее подходящее лечение. В итоге пациент решил, что еще не готов к цистэктомии, поэтому ему назначили гемцитабин и доцетаксел. Мы лечили его по этой схеме около 2 лет, и он отлично себя чувствовал. Потом карцинома in situ рецидивировала, что сопровождалось выраженной симптоматикой. Совсем недавно пациент успешно перенес радикальную цистэктомию. Он уже был готов к этому — умственно, эмоционально и физически — и он отлично себя чувствует. Мы видим много подобных примеров.

На горизонте появляются новые препараты. Одним из них является надофараген фираденовек — препарат на основе вирусов, который показал отличные результаты в исследованиях 3 фазы. На национальных конференциях были представлены действительно отличные данные по N-803, который представляет собой комбинацию суперагониста интерлейкина-15 с БЦЖ. Опять же, действительно впечатляющие показатели ремиссии: стойкий полный ответ в лечении карциномы in situ составляет 70%. Вопрос в том, дойдут ли эти средства до одобрения FDA.

Цистэктомия по-прежнему является наилучшим вариантом лечения для многих пациентов, вопрос в том, сколько терапевтических опций мы можем использовать, прежде чем потеряем эту лечебную возможность. Как вы сказали, есть много интересных вариантов, но они также вызывают много вопросов. Как мы должным образом упорядочим эту информацию для пациентов? Как мы поможем пациентам принять решение? Я думаю, что исследование CISTO — прагматичное клиническое исследование, в котором изучается, как пациенты принимают решения при заболеваниях, не поддающихся лечению БЦЖ, — поможет нам пролить свет на ситуацию с точки зрения пациентов.

Шерил Ли. Я очень рада всем этим вариантам лечения для пациентов с ранней стадией заболевания, для пациентов с мышечно-инвазивным заболеванием и для пациентов с распространённым, метастатическим раком мочевого пузыря. Очевидно, нас очень беспокоит прогрессирование заболевания с более высоким риском у пациентов, не отвечающих на БЦЖ. У нас всегда есть цистэктомия, но это очень болезненное лечение с реальными последствиями для качества жизни пациентов. Сохраняется ли брешь в возможностях предотвращения прогрессии?

Сима Портен. Я думаю, что брешь делаем мы сами у некоторых пациентов. Я думаю, причина этого — в недостаточности наших знаний для определения того, какие это пациенты. Когда вы видите признаки экстравезикальной прогрессии, вы задаетесь вопросом, что стало причиной такого прогрессирования, пока мы пробовали все эти лечебные опции, предполагая, что у пациента была мышечно-неинвазивная опухоль? Цифры прогрессирования низкие — где-то между 3% и 12%, от исследования к исследованию. Какая конечная патология была у пациентов, перенесших цистэктомию: больше, чем Т2, N-положительный, Т3? Мы же не хотим упустить шанс на излечение, верно? Я думаю, что этот процент низкий, но я бы хотела, чтобы он был 1% или ноль. 0% был бы идеальным для меня. Это то, на что нам как сообществу следует обратить внимание в будущем. Прямо сейчас мы находимся на ранней стадии; мы сосредоточены на рецидивах. Но я думаю, что в будущем мы действительно должны смотреть на долгосрочные результаты с точки зрения прогрессирования, чтобы увидеть, действительно ли мы сделали настоящий прорыв в снижении как смертности, так и заболеваемости раком мочевого пузыря.

Шерил Ли. Не могу не согласиться, доктор Портен. Мы живем в период значительного прогресса, помогающего нам обнаруживать болезнь и лечить её. Будем надеяться, что в течение следующих нескольких лет у нас будет лучшее представление об ответе на лечение с помощью корреляционных биомаркеров. Какой-нибудь последний вывод для нашей аудитории?

Сима Портен. Для нас очень важно не забывать о проведении качественной трансуретральной резекции опухоли мочевого пузыря. Она не так привлекает внимание урологов, как радикальная цистэктомия, но в ней — основа лечения ранних стадий опухолей. Мы должны быть хорошими диагностами в плане переоценки рисков, переоценки пациентов каждую секунду и размышлений: «Что я мог упустить? Есть ли способ выяснить это должным образом?» Итак, поскольку это стало сложным, мы должны быть гораздо более усердными. Мы должны распространять информацию о новых методах лечения, чтобы стараться держать всех в курсе, потому что пациенты должны иметь доступ ко всем этим достижениям и всей этой информации как можно быстрее.

Шерил Ли. Еще раз спасибо за участие, доктор Портен, и спасибо аудитории за внимание.