Метаанализ 2020 года показал, что ежедневный прием 325 мг аспирина снижает риск развития колоректального рака на 35%, а часто цитируемое исследование 2010 г., опубликованное The Lancet, — что ежедневный прием низкой дозы аспирина снижает заболеваемость раком толстой кишки на 24%, а смертность от рака толстой кишки — на 35% за 20 лет.
Доказательства, касающиеся аспирина и колоректального рака, настолько интригуют, что в настоящее время более 70 000 человек принимают участие в более чем 2 десятках клинических исследований по всему миру, где аспирин изучают в качестве средства для лечения колоректального рака.
Но как именно «работает» аспирин в отношении КРР?
«Мы знаем, что аспирин ингибирует ферменты циклооксигеназы (ЦОГ), в частности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, и что путь ЦОГ-2 участвует в развитии и прогрессировании колоректального рака», — объяснил доктор Марко Скарпа, штатный хирург Падуанского университета в Падуе, Италия, — «Однако новое, что мы обнаружили, заключается в том, что аспирин может играть прямую роль в улучшении иммунного надзора».
Недавно команда Скарпы опубликовала статью в журнале Cancer, в которой описала механизм, дающий более глубокое понимание связи аспирина и колоректального рака.
Скарпа возглавляет исследовательскую группу IMMUNOREACT, объединяющую десятки исследователей по всей Италии, которые проводят исследования по иммунологическому надзору при раке прямой кишки. В базовом исследовании IMMUNOREACT 1 группа создала и проанализировала базу медицинских данных 238 пациентов, перенесших операцию по поводу колоректального рака в Azienda Ospedale Università di Padova в Падуе, Италия, с 2015 по 2019 год.
Последние результаты исследования IMMUNOREACT 7, полученные с использованием той же базы данных, были сосредоточены на судьбе 31 пациента (13%), регулярно принимавших аспирин.
Исследователи обнаружили, что регулярное использование аспирина, по-видимому, не повлияло на стадию колоректальной опухоли при постановке диагноза, но степень злокачественности опухоли в целом была значительно ниже, особенно у пациентов с мутациями гена BRAF. Регулярные пользователи аспирина также реже имели узловые метастазы и метастатические лимфатические узлы, и этот эффект был более выражен у пациентов с проксимальным (правосторонним) по сравнению с дистальным (левосторонним) раком толстой кишки.
В частности, исследование IMMUNOREACT 7 показало, что аспирин оказывает благотворное влияние на иммунную микросреду колоректального рака.
Команда исследователей обнаружила, что аспирин напрямую увеличивает присутствие антигенов на эпителиальных опухолевых клетках желудочно-кишечного тракта, что может направить иммунный ответ организма на борьбу с раком.
На макроуровне пользователи аспирина в исследовании с большей вероятностью имели высокий уровень инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (TIL). Команда Скарпы ранее показала, что высокий уровень TIL CD8+ и CD3+ является предиктором успешной неоадъювантной терапии при раке прямой кишки.
Цитотоксические Т-клетки CD8+ играют центральную роль в противораковом иммунном ответе, и в последнем исследовании высокое соотношение Т-клеток CD8+/CD3+ было более распространено у пользователей аспирина, что предполагает большее присутствие убивающих рак клеток CD8+. Экспрессия CD8 бета+, маркера активации клеток CD8+, также была повышена у принимавших аспирин.
По словам Скарпы, наиболее значимым открытием стало то, что у пользователей аспирина чаще наблюдалась высокая экспрессия CD80 на поверхности эпителиальных клеток прямой кишки.
CD80 — это молекула, которая позволяет Т-клеткам идентифицировать опухолевую клетку как чужеродную и убивать ее. Хотя раковые клетки могут подавлять свой CD80, чтобы избежать обнаружения Т-клетками, исследование предполагает, что аспирин, по-видимому, помогает помешать этому, усиливая выработку CD80 на поверхности опухолевых клеток.
Исследователи подтвердили клинические результаты, показав, что аспирин увеличивает экспрессию гена CD80 в клетках колоректального рака, культивируемых в лабораторных условиях.
«Мы не ожидали активации через CD80», — сказал Скарпа. «Это означает, что аспирин может действовать на это самое первое взаимодействие между эпителиальной клеткой и лимфоцитом CD8+».
В целом, эти новые данные свидетельствуют о том, что аспирин помогает активировать иммунную систему, что помогает объяснить его потенциальный химиопрофилактический эффект при колоректальном раке.
«Одним из загадочных результатов исследования стало то, что аспирин усилил экспрессию генов PD-L1 в клетках рака прямой кишки», — комментирует Джоанна Дэвис, иммунолог, возглавляющая Институт биомедицинских исследований в Сан-Диего, Калифорния, не принимавшая участия в исследовании, — «PD-L1 выполняет функцию «выключателя» для патрулирующих Т-клеток, что защищает опухолевую клетку от распознавания. Если аспирин индуцирует PD-L1 на раковых клетках, это потенциальная проблема. Идеальной терапией может быть сочетание аспирина для усиления Т-клеток CD8 в опухоли и блокады иммунных контрольных точек для блокирования PD-L1».
Профессор онкологии Оксфордского университета, Англия, доктор Дэвид Керр согласился, что высокие дозы аспирина плюс иммунотерапия могут быть «чуть более эффективными». Однако эта комбинация будет «похоронена» экономикой разработки лекарств: «Проведет ли кто-нибудь когда-нибудь испытание на 10 000 пациентов, чтобы доказать это? Ни за что», — сказал профессор Керр.
Несмотря на небольшое количество пациентов в исследовании, профессор Керр был воодушевлен анализом IMMUNOREACT: «Это весьма многообещающая работа по изучению иммунного микроокружения опухоли и влиянию аспирина на него».
Источник
