Увеличение веса, вызванное антипсихотиками: новый взгляд на проблему

Исследователи проанализировали 52 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), в которых приняли участие более 22 500 участников с шизофренией, получавших антипсихотические препараты. Они обнаружили, что, за исключением арипипразола в виде инъекционного раствора пролонгированного действия (ИРПД), все другие антипсихотические препараты оказывают значительное дозозависимое влияние на увеличение массы тела. Кроме того, увеличение массы тела наблюдалось при применении некоторых нейролептиков даже в относительно низких дозах.

«Мы обнаружили значительную взаимосвязь «доза-реакция» для массы тела и метаболических переменных с уникальной характеристикой для каждого нейролептика», — пишут исследователи во главе с доктором Мишелем Сабе из отделения взрослой психиатрии Университетской больницы Женевы, Швейцария, — «Несмотря на некоторые ограничения, в том числе ограниченное количество доступных исследований, наши результаты могут предоставить полезную информацию для предотвращения увеличения веса и метаболических нарушений путем адаптации доз нейролептиков».

Баланс между рисками и преимуществами

Нейролептики являются терапией первой линии при шизофрении и связаны с увеличением веса, нарушением липидного обмена и нарушением обмена глюкозы, особенно антипсихотические препараты второго поколения (АПВП), которые могут привести к ожирению, диабету 2 типа и метаболическому синдрому.

Учитывая, что люди с шизофренией, как правило, имеют факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанные с образом жизни, важно найти «баланс между полезными и побочными эффектами нейролептиков», отмечают исследователи.

Вопрос о том, являются ли увеличение веса и метаболическая дисрегуляция дозозависимыми, «остается спорным». Было исследовано влияние конкретных АПВП на увеличение массы тела, но было проведено только одно исследование с использованием метаанализа «доза-реакция», и это исследование не касалось метаболических нарушений.

Исследователи провели систематический обзор и мета-анализ зависимости доза-реакция РКИ с фиксированными дозами, в которых изучалось увеличение веса и метаболические нарушения, вызванные антипсихотическими препаратами, у взрослых с острой шизофренией.

Чтобы быть включенными в анализ, РКИ должны были быть сосредоточены на взрослых пациентах с шизофренией или родственными расстройствами и использовать плацебо для сравнения с действием препарата.

Исследования включали только краткосрочное введение нейролептиков (2-13 недель), а не поддерживающую терапию.

Среднее (SD) изменение веса (массы тела и/или индекса массы тела [ИМТ]) между исходным и выходным уровнями исследования составляли первичную контрольную точку, а вторичные включали изменения метаболических параметров.

Исследователи охарактеризовали зависимость доза-реакция, используя нелинейную ограниченную модель кубического сплайна с тремя «узлами», расположенными на 10-м, 50-м и 90-м процентилях общего распределения дозы.

Они также рассчитали кривые «доза-реакция» и оценили на 50% и на 95% эффективные дозы (ЭД50 и ЭД95 соответственно), извлеченные из расчетных кривых «доза-реакция» для каждого нейролептика.

Затем исследователи рассчитали прибавку в весе при каждой эффективной дозе (ЭД50 и ЭД95) в мг и прибавку в весе, соответствующую значению ЭД95 в кг.

Из 6812 публикаций исследователи отобрали 52 РКИ, которые соответствовали критериям включения (22 588 участников, из которых 16 311 получали нейролептики и 6277 — плацебо; средний возраст 38,5 лет, 69,2% мужчин). Исследования проводились в период с 1996 по 2021 год.

Риск систематической ошибки в большинстве исследований был «низким», хотя 21% исследований «представляли высокий риск».

За исключением арипипразола ИРПД, все другие нейролептики имели достоверную связь «доза-реакция» во влиянии на массу тела.

Например, при пероральном приеме арипипразола наблюдалась значительная зависимость массы тела от дозы в зависимости от ответа, но для арипипразола ИРПД значимой связи обнаружено не было (c² = 8,744; P = 0,0126 по сравнению с c² = 3,107; P = 0,2115). Однако обе кривые по-прежнему возрастали при максимальных дозах, отмечают авторы.

Таблица. Нейролептики и связанное с ними околомаксимальное увеличение веса

ЭД95 = на 95% эффективные дозы

Нейролептики с уменьшающейся или квазипараболической кривой доза-реакция для веса включали брекспипразол, карипразин, галоперидол, луразидон и кветиапин ДВ: для этих нейролептиков прибавка веса ЭД95 варьировалась от 0,53 до 1,40 кг.

Эти нейролептики «достигают прибавки в весе уровня ЭД95 при относительно низких средних эффективных дозах, а более высокие дозы, которые в основном соответствуют почти максимальным эффективным дозам, могут даже быть связаны с меньшим увеличением веса», отмечают авторы.

Кроме того, только дозы, превышающие околомаксимальную эффективную дозу брекспипразола, были связаны с небольшим увеличением общего холестерина. А карипразин показал «значительно снижающиеся кривые» при более высоких дозах ЛПНП.

За исключением кветиапина, эту группу препаратов можно рассматривать как «метаболически нейтральные» с точки зрения увеличения массы тела и метаболических нарушений.

Нейролептиками с платообразной кривой были азенапин, илоперидон, палиперидон ИРПД, кветиапин БВ и рисперидон с прибавкой в весе от ЭД95 в диапазоне от 1,36 до 2,65 кг.

Для арипипразола и оланзапина (пероральные формы и формы ИРПД), а также для рисперидона ИРПД и перорального палиперидона кривые прибавки массы тела продолжали расти при более высоких дозах (особенно для оланзапина). Однако препараты имеют разные метаболические профили: от 0,88 кг от ЭД95 для перорального арипипразола до 4,29 кг для оланзапина ИРПД.

Оланзапин имел наиболее выраженную прибавку массы тела в дополнение к ассоциации со всеми метаболическими исходами.

Авторы пишут, что для некоторых препаратов с важными метаболическими побочными эффектами «более низкая доза может обеспечить лучшее сочетание высокой эффективности и снижения метаболических побочных эффектов».

Полученные данные могут «предоставить дополнительную информацию клиницистам, стремящимся определить наиболее подходящую дозу для предотвращения увеличения веса и метаболических нарушений в совместном процессе принятия решений со своими пациентами», отмечают они.

Результаты усиливают «существующие опасения по поводу использования оланзапина в качестве препарата первой линии», добавляют они.

Исследование не получило финансовой поддержки.

J Clin Psychiatry. Опубликовано в сети 8 февраля 2023 г.