Исследователи проанализировали 52 рандомизированных контролируемых исследования (РКИ), в которых приняли участие более 22 500 участников с шизофренией, получавших антипсихотические препараты. Они обнаружили, что, за исключением арипипразола в виде инъекционного раствора пролонгированного действия (ИРПД), все другие антипсихотические препараты оказывают значительное дозозависимое влияние на увеличение массы тела. Кроме того, увеличение массы тела наблюдалось при применении некоторых нейролептиков даже в относительно низких дозах.
«Мы обнаружили значительную взаимосвязь «доза-реакция» для массы тела и метаболических переменных с уникальной характеристикой для каждого нейролептика», — пишут исследователи во главе с доктором Мишелем Сабе из отделения взрослой психиатрии Университетской больницы Женевы, Швейцария, — «Несмотря на некоторые ограничения, в том числе ограниченное количество доступных исследований, наши результаты могут предоставить полезную информацию для предотвращения увеличения веса и метаболических нарушений путем адаптации доз нейролептиков».
Баланс между рисками и преимуществами
Нейролептики являются терапией первой линии при шизофрении и связаны с увеличением веса, нарушением липидного обмена и нарушением обмена глюкозы, особенно антипсихотические препараты второго поколения (АПВП), которые могут привести к ожирению, диабету 2 типа и метаболическому синдрому.
Учитывая, что люди с шизофренией, как правило, имеют факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, связанные с образом жизни, важно найти «баланс между полезными и побочными эффектами нейролептиков», отмечают исследователи.
Вопрос о том, являются ли увеличение веса и метаболическая дисрегуляция дозозависимыми, «остается спорным». Было исследовано влияние конкретных АПВП на увеличение массы тела, но было проведено только одно исследование с использованием метаанализа «доза-реакция», и это исследование не касалось метаболических нарушений.
Исследователи провели систематический обзор и мета-анализ зависимости доза-реакция РКИ с фиксированными дозами, в которых изучалось увеличение веса и метаболические нарушения, вызванные антипсихотическими препаратами, у взрослых с острой шизофренией.
Чтобы быть включенными в анализ, РКИ должны были быть сосредоточены на взрослых пациентах с шизофренией или родственными расстройствами и использовать плацебо для сравнения с действием препарата.
Исследования включали только краткосрочное введение нейролептиков (2-13 недель), а не поддерживающую терапию.
Среднее (SD) изменение веса (массы тела и/или индекса массы тела [ИМТ]) между исходным и выходным уровнями исследования составляли первичную контрольную точку, а вторичные включали изменения метаболических параметров.
Исследователи охарактеризовали зависимость доза-реакция, используя нелинейную ограниченную модель кубического сплайна с тремя «узлами», расположенными на 10-м, 50-м и 90-м процентилях общего распределения дозы.
Они также рассчитали кривые «доза-реакция» и оценили на 50% и на 95% эффективные дозы (ЭД50 и ЭД95 соответственно), извлеченные из расчетных кривых «доза-реакция» для каждого нейролептика.
Затем исследователи рассчитали прибавку в весе при каждой эффективной дозе (ЭД50 и ЭД95) в мг и прибавку в весе, соответствующую значению ЭД95 в кг.
Из 6812 публикаций исследователи отобрали 52 РКИ, которые соответствовали критериям включения (22 588 участников, из которых 16 311 получали нейролептики и 6277 — плацебо; средний возраст 38,5 лет, 69,2% мужчин). Исследования проводились в период с 1996 по 2021 год.
Риск систематической ошибки в большинстве исследований был «низким», хотя 21% исследований «представляли высокий риск».
За исключением арипипразола ИРПД, все другие нейролептики имели достоверную связь «доза-реакция» во влиянии на массу тела.
Например, при пероральном приеме арипипразола наблюдалась значительная зависимость массы тела от дозы в зависимости от ответа, но для арипипразола ИРПД значимой связи обнаружено не было (c2 = 8,744; P = 0,0126 по сравнению с c2 = 3,107; P = 0,2115). Однако обе кривые по-прежнему возрастали при максимальных дозах, отмечают авторы.
Таблица. Нейролептики и связанное с ними околомаксимальное увеличение веса
Антипсихотический препарат |
Прибавка в весе (кг), соответствующая значению ЭД95 |
Галоперидол |
0,66 |
Арипипразол (перорально) |
0,88 |
Арипипразол (ЛАИ) |
2,61 («присутствует высокая неопределенность» из-за небольшого количества исследований; n = 2) |
Азенапин |
1,36 |
Брекспипразол |
1.11 |
Карипразин |
0,80 |
Илоперидон |
2,65 |
Луразидон |
0,53 |
Оланзапин (перорально) |
3,61 |
Оланзапин (ИРПД) |
4.29 |
Палиперидон (перорально) |
1,73 |
Палиперидон (ИРПД) |
1,54 |
Кветиапин быстрого высвобождения (БВ) |
1,67 |
Кветиапин длительного высвобождения (ДВ) |
1,40 |
Рисперидон (перорально) |
1,50 |
Рисперидон (ИРПД) |
1,95 |
ЭД95 = на 95% эффективные дозы
Нейролептики с уменьшающейся или квазипараболической кривой доза-реакция для веса включали брекспипразол, карипразин, галоперидол, луразидон и кветиапин ДВ: для этих нейролептиков прибавка веса ЭД95 варьировалась от 0,53 до 1,40 кг.
Эти нейролептики «достигают прибавки в весе уровня ЭД95 при относительно низких средних эффективных дозах, а более высокие дозы, которые в основном соответствуют почти максимальным эффективным дозам, могут даже быть связаны с меньшим увеличением веса», отмечают авторы.
Кроме того, только дозы, превышающие околомаксимальную эффективную дозу брекспипразола, были связаны с небольшим увеличением общего холестерина. А карипразин показал «значительно снижающиеся кривые» при более высоких дозах ЛПНП.
За исключением кветиапина, эту группу препаратов можно рассматривать как «метаболически нейтральные» с точки зрения увеличения массы тела и метаболических нарушений.
Нейролептиками с платообразной кривой были азенапин, илоперидон, палиперидон ИРПД, кветиапин БВ и рисперидон с прибавкой в весе от ЭД95 в диапазоне от 1,36 до 2,65 кг.
Для арипипразола и оланзапина (пероральные формы и формы ИРПД), а также для рисперидона ИРПД и перорального палиперидона кривые прибавки массы тела продолжали расти при более высоких дозах (особенно для оланзапина). Однако препараты имеют разные метаболические профили: от 0,88 кг от ЭД95 для перорального арипипразола до 4,29 кг для оланзапина ИРПД.
Оланзапин имел наиболее выраженную прибавку массы тела в дополнение к ассоциации со всеми метаболическими исходами.
Авторы пишут, что для некоторых препаратов с важными метаболическими побочными эффектами «более низкая доза может обеспечить лучшее сочетание высокой эффективности и снижения метаболических побочных эффектов».
Полученные данные могут «предоставить дополнительную информацию клиницистам, стремящимся определить наиболее подходящую дозу для предотвращения увеличения веса и метаболических нарушений в совместном процессе принятия решений со своими пациентами», отмечают они.
Результаты усиливают «существующие опасения по поводу использования оланзапина в качестве препарата первой линии», добавляют они.
Исследование не получило финансовой поддержки.
J Clin Psychiatry. Опубликовано в сети 8 февраля 2023 г.
Источник