Витилиго: новые международные рекомендации по диагностике и лечению. Часть 2
Лечение витилиго может быть очень сложным. Важны четкие рекомендации по выбору доступных терапевтических методов с учетом их эффективности. Длительное лечение обычно необходимо из-за высокой частоты рецидивов и хронического течения заболевания. В последние годы повышенное внимание привлекает системное лечение витилиго (включая инновационное применение ингибиторов JAK). Несмотря на то, что достижение стабильного течения заболевания вполне вероятно для большинства пациентов, не всегда удается достичь развития репигментации. Во 2 части данного международного консенсусного заявления более подробно изложены рекомендации по использованию местных и системных методов лечения. Следует отметить, что многие методы лечения витилиго не зарегистрированы к применению и могут быть назначены только вне одобренных показаний («off-label»).
При витилиго рекомендуется применение ТКС, особенно при экстрафациальной локализации и ограниченных зонах поражения. Однако, ТКС также могут служить альтернативой ТИМС для лечения поражений в области лица. Принято считать, что ТКС более эффективны для стабилизации витилиго, чем для формирования репигментации, хотя убедительные доказательства этого отсутствуют. Наилучшие результаты терапии ТКС в отношении достижения репигментации можно ожидать от нанесения препарата на поражения в области лица и шеи.
У взрослых и детей с ограниченным поражением рекомендуется однократное ежедневное применение сильнодействующих ТКС. Поражения акральной локализации и поражения, связанные с полиозом, обычно плохо поддаются различным методам терапии, включая ТКС. В большинстве проведенных исследований изучалось местное применение кортикостероидов от сильнодействующих до очень мощных один раз в день в течение 3–6 месяцев.
По мнению экспертов, риск местных побочных эффектов (атрофия кожи, телеангиэктазия, гипертрихоз, угревые высыпания и стрии) можно снизить, используя прерывистую/альтернирующую схему лечения (например, 2 недели терапии, 2 недели перерыв), что также позволит увеличить продолжительность лечения. Эту информацию следует учесть при назначении длительной терапии и при лечении поражений кожи на лице, где применение топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) имеет лучший профиль безопасности.
По мнению экспертов, ТКС следует использовать с осторожностью на коже век (риск катаракты и глаукомы) или других чувствительных участках (например, подмышечные и паховые области).
Для детей ТКС считаются безопасными в случае непрерывного применения препаратов в течение не более 2–4 месяцев. Для длительного использования настоятельно рекомендуется та же прерывистая схема и меры предосторожности. В случае, когда сверхмощные ТКС применяются беспрерывно в течение длительного времени на больших участках кожи или в области с тонкой кожей, необходимо принять во внимание риск развития системной абсорбции. В целом, длительная поддерживающая терапия может потребоваться для поддержания процесса репигментации (см. Часть 1).
Топические иммуномодуляторы (ТИМС)
Топические ингибиторы кальциневрина (ТИК) являются препаратами первой линии у взрослых и детей при ограниченных формах витилиго, особенно при локализации очагов на лице, шее и складках тела с тонкой кожей (например, паховая, подмышечная области).Не выявлено различий в эффективности ТИК и ТКС, хотя терапия с применением ТИК при обширных поражениях кожи на лице может быть менее эффективной.
По сравнению с мощными ТКС, терапия ТИК имеет более благоприятный профиль безопасности, особенно в отношении риска развития атрофии кожи. Применение ТИК целесообразно в случае таких локализаций очагов витилиго, при которых противопоказано длительное применение сильнодействующих ТКС.
Применение ТИК может быть рекомендовано с кратностью 2 раза в день. Первоначальное лечение следует проводить в течение 6 месяцев. При достижении терапевтической эффективности лечение может быть продолжено на срок до 12 месяцев и более. Применение ТИК эффективно у более молодых пациентов. Эффективность ТИК может быть сопоставима с действием сильнодействующих стероидов при витилиго у детей с локализацией поражений на лице и на других участках тела.
Врачам необходимо рассмотреть плюсы и минусы применения ТКС, мази такролимуса и крема пимекролимуса в случае их назначения детям.
Для формирования оптимальной репигментации можно рассмотреть комбинацию ТИК с УФ-излучением, с учетом аспектов безопасности терапии. Монотерапия ТИК через 3 месяца применения может активировать ≥25% репигментации у 55,0% пациентов и ≥75% репигментации у 18,1%.
Более благоприятные результаты в отношении развития репигментации наблюдались у детей с локализацией поражений в области головы и шеи (≥75% репигментации у 35,4%пациентов). При применении ТИК наиболее частыми ранними нежелательными явлениями являются местные кожные реакции (жжение, зуд, эритема). На сегодняшний день по результатам клинических исследований в области терапии витилиго применение ТИК не было связано с развитием выраженной системной иммуносупрессии, кожными инфекциями, повышенным риском развития рака кожи и других злокачественных новообразований, включая лимфомы.
Более высокий риск развития неходжкинской лимфомы наблюдался при применении ТИК в дерматологии. Однако большая часть данных была получена у пациентов с атопическим дерматитом, получавших ТИК в качестве терапии.
Тяжесть атопического дерматита была связана с более высоким риском развития лимфомы. На основании результатов исследований были сделаны предположения о том, что некоторые ранние случаи лимфомы, включая кожную Т-клеточную лимфому, могут быть ошибочно диагностированы как атопический дерматит и лечиться с применением ТИК. В данном случае ошибочная диагностика приводит к тому, что переоценивается ожидаемая эффективность терапии ТИК.
Следует отметить, что во всех странах ТИК по-прежнему не имеют регистрационных показаний для лечения витилиго, затраты на лечение ТИК зачастую не возмещаются. Врачу и пациенту следует обсудить данные аспекты в процессе общего принятия решений.
Топические ингибиторы янускиназы (JAK)
Ингибитор JAK для местного применения руксолитиниб в настоящее время является первым препаратом, одобренным для лечения витилиго с целью достижения репигментации. Было проведено два рандомизированных двойных слепых исследования III фазы с участием 674 пациентов c витилиго. Показатели ответа на терапию руксолитинибом в группе пациентов с витилиго были намного лучше, чем при применении плацебо. На 52 неделе терапии руксолитинибом показателей F-VASI-75 и F-VASI-50 достигли 50,3% и 74,6% пациентов, соответственно (F-VASI-75 или 50 — индекс оценки площади витилиго на лице с улучшением ≥75% или ≥50% от исходного уровня). Более того, 51,1% пациентов достигли T-VASI-50 на 52-й неделе терапии (T-VASI-50 — индекс оценки общей площади витилиго с улучшением ≥50% от исходного уровня). Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, наблюдались у 13,7% пациентов, применявших в ходе исследования руксолитиниб в виде крема, причем наиболее распространенными НЯ были акне в месте нанесения (4,4%) или зуд (3,5%).
ФОТОТЕРАПИЯ
Фототерапия остается важным инструментом в лечении витилиго (Таблица 1). Оптимизацию результатов лечения можно провести путем тщательного отбора пациентов, уделяя особое внимание их осведомленности и соблюдению режима лечения. Решение относительно проведения локальной и общей фототерапии принимается на основании степени и распределения поражений и связанной с этим возможности фототерапии. Предлагается к применению умеренное естественное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения с учетом УФ-индекса, фототипа кожи и аспектов безопасности.
NB-UVB
При распространенном или быстро прогрессирующем витилиго предпочтительной терапией первой линии является узкополосная средневолновая ультрафиолетовая (NB-UVB) фототерапия. NB-UVB является методом выбора при назначении УФ терапии всего тела, в то время как применение эксимерной лампы или лазерных источников УФ 308 нм более предпочтительно при ограниченных поражениях кожи. В случае применения NB-UVB на ранних этапах витилиго увеличивается вероятность купирования активности заболевания и формирования репигментации. Это особенно важно при сегментарном и акральном типах витилиго, при которых на поздних стадиях достижение репигментации затрудняется. Резистентными к NB-UVB терапии являются анатомические участки кожи (например, пальцы рук, ног, костные выступы) и области, в которых отсутствует резервуар меланоцитов (например, поражения с лейкотрихией).
Эксперты предлагают начинать с фиксированной дозы облучения и использовать рекомендуемый график дозирования вместо проведения теста минимальной дозы эритемы (Таблица 1). Начальную дозу и ее увеличение необходимо корректировать в соответствии с фототипом кожи и реакцией пациента. Имеется информация о применении фототерапии у пациентов детского возраста от 3 лет с участием родителей или медсестры. Критерии приемлемости применения NB-UVB терапии у детей включают способность ребенка понимать основные инструкции, возможность оставаться неподвижным при фокальной и общей фототерапии тела и отсутствие известных фобий закрытых пространств. Необходимо принять меры предосторожности, чтобы ограничить риск фототоксичности.
С целью ограничения риска кумулятивного УФ воздействия у детей и взрослых эксперты рекомендуют прекратить фототерапию, если нет улучшения в течение 3 месяцев или имеются неудовлетворительные результаты лечения, проводимого в течение 6 месяцев. Наиболее распространенными острыми побочными эффектами NB-UVB терапии являются эритема и ксероз. На сегодняшний день в исследованиях терапии витилиго не было выявлено значительной связи между терапией NB-UVB и риском развития базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и/или меланомы. В то же время существует небольшой повышенный риск развития БКК среди тех пациентов, кто также получал PUVA (псоралены+UVA) терапию. Недавнее исследование в Корее представило информацию о том, что у 60321 пациента, получавших более 200 сеансов NB-UVB, увеличивался риск развития актинического кератоза, в то время как проведение NB-UVB до 500 сеансов не увеличивало риск развития меланомы или немеланомного рака кожи. Лихеноидные папулы в очагах витилиго развиваются примерно у 4% пациентов, особенно у лиц, получивших более 300 сеансов NB-UVB.
Лечение витилиго может быть очень сложным. Важны четкие рекомендации по выбору доступных терапевтических методов с учетом их эффективности. Длительное лечение обычно необходимо из-за высокой частоты рецидивов и хронического течения заболевания. В последние годы повышенное внимание привлекает системное лечение витилиго (включая инновационное применение ингибиторов JAK). Несмотря на то, что достижение стабильного течения заболевания вполне вероятно для большинства пациентов, не всегда удается достичь развития репигментации. Во 2 части данного международного консенсусного заявления более подробно изложены рекомендации по использованию местных и системных методов лечения. Следует отметить, что многие методы лечения витилиго не зарегистрированы к применению и могут быть назначены только вне одобренных показаний («off-label»).
При витилиго рекомендуется применение ТКС, особенно при экстрафациальной локализации и ограниченных зонах поражения. Однако, ТКС также могут служить альтернативой ТИМС для лечения поражений в области лица. Принято считать, что ТКС более эффективны для стабилизации витилиго, чем для формирования репигментации, хотя убедительные доказательства этого отсутствуют. Наилучшие результаты терапии ТКС в отношении достижения репигментации можно ожидать от нанесения препарата на поражения в области лица и шеи.
У взрослых и детей с ограниченным поражением рекомендуется однократное ежедневное применение сильнодействующих ТКС. Поражения акральной локализации и поражения, связанные с полиозом, обычно плохо поддаются различным методам терапии, включая ТКС. В большинстве проведенных исследований изучалось местное применение кортикостероидов от сильнодействующих до очень мощных один раз в день в течение 3–6 месяцев.
По мнению экспертов, риск местных побочных эффектов (атрофия кожи, телеангиэктазия, гипертрихоз, угревые высыпания и стрии) можно снизить, используя прерывистую/альтернирующую схему лечения (например, 2 недели терапии, 2 недели перерыв), что также позволит увеличить продолжительность лечения. Эту информацию следует учесть при назначении длительной терапии и при лечении поражений кожи на лице, где применение топических ингибиторов кальциневрина (ТИК) имеет лучший профиль безопасности.
По мнению экспертов, ТКС следует использовать с осторожностью на коже век (риск катаракты и глаукомы) или других чувствительных участках (например, подмышечные и паховые области).
Для детей ТКС считаются безопасными в случае непрерывного применения препаратов в течение не более 2–4 месяцев. Для длительного использования настоятельно рекомендуется та же прерывистая схема и меры предосторожности. В случае, когда сверхмощные ТКС применяются беспрерывно в течение длительного времени на больших участках кожи или в области с тонкой кожей, необходимо принять во внимание риск развития системной абсорбции. В целом, длительная поддерживающая терапия может потребоваться для поддержания процесса репигментации (см. Часть 1).
Топические иммуномодуляторы (ТИМС)
Топические ингибиторы кальциневрина (ТИК) являются препаратами первой линии у взрослых и детей при ограниченных формах витилиго, особенно при локализации очагов на лице, шее и складках тела с тонкой кожей (например, паховая, подмышечная области).Не выявлено различий в эффективности ТИК и ТКС, хотя терапия с применением ТИК при обширных поражениях кожи на лице может быть менее эффективной.
По сравнению с мощными ТКС, терапия ТИК имеет более благоприятный профиль безопасности, особенно в отношении риска развития атрофии кожи. Применение ТИК целесообразно в случае таких локализаций очагов витилиго, при которых противопоказано длительное применение сильнодействующих ТКС.
Применение ТИК может быть рекомендовано с кратностью 2 раза в день. Первоначальное лечение следует проводить в течение 6 месяцев. При достижении терапевтической эффективности лечение может быть продолжено на срок до 12 месяцев и более. Применение ТИК эффективно у более молодых пациентов. Эффективность ТИК может быть сопоставима с действием сильнодействующих стероидов при витилиго у детей с локализацией поражений на лице и на других участках тела.
Врачам необходимо рассмотреть плюсы и минусы применения ТКС, мази такролимуса и крема пимекролимуса в случае их назначения детям.
Для формирования оптимальной репигментации можно рассмотреть комбинацию ТИК с УФ-излучением, с учетом аспектов безопасности терапии. Монотерапия ТИК через 3 месяца применения может активировать ≥25% репигментации у 55,0% пациентов и ≥75% репигментации у 18,1%.
Более благоприятные результаты в отношении развития репигментации наблюдались у детей с локализацией поражений в области головы и шеи (≥75% репигментации у 35,4%пациентов). При применении ТИК наиболее частыми ранними нежелательными явлениями являются местные кожные реакции (жжение, зуд, эритема). На сегодняшний день по результатам клинических исследований в области терапии витилиго применение ТИК не было связано с развитием выраженной системной иммуносупрессии, кожными инфекциями, повышенным риском развития рака кожи и других злокачественных новообразований, включая лимфомы.
Более высокий риск развития неходжкинской лимфомы наблюдался при применении ТИК в дерматологии. Однако большая часть данных была получена у пациентов с атопическим дерматитом, получавших ТИК в качестве терапии.
Тяжесть атопического дерматита была связана с более высоким риском развития лимфомы. На основании результатов исследований были сделаны предположения о том, что некоторые ранние случаи лимфомы, включая кожную Т-клеточную лимфому, могут быть ошибочно диагностированы как атопический дерматит и лечиться с применением ТИК. В данном случае ошибочная диагностика приводит к тому, что переоценивается ожидаемая эффективность терапии ТИК.
Следует отметить, что во всех странах ТИК по-прежнему не имеют регистрационных показаний для лечения витилиго, затраты на лечение ТИК зачастую не возмещаются. Врачу и пациенту следует обсудить данные аспекты в процессе общего принятия решений.
Топические ингибиторы янускиназы (JAK)
Ингибитор JAK для местного применения руксолитиниб в настоящее время является первым препаратом, одобренным для лечения витилиго с целью достижения репигментации. Было проведено два рандомизированных двойных слепых исследования III фазы с участием 674 пациентов c витилиго. Показатели ответа на терапию руксолитинибом в группе пациентов с витилиго были намного лучше, чем при применении плацебо. На 52 неделе терапии руксолитинибом показателей F-VASI-75 и F-VASI-50 достигли 50,3% и 74,6% пациентов, соответственно (F-VASI-75 или 50 — индекс оценки площади витилиго на лице с улучшением ≥75% или ≥50% от исходного уровня). Более того, 51,1% пациентов достигли T-VASI-50 на 52-й неделе терапии (T-VASI-50 — индекс оценки общей площади витилиго с улучшением ≥50% от исходного уровня). Нежелательные явления (НЯ), связанные с лечением, наблюдались у 13,7% пациентов, применявших в ходе исследования руксолитиниб в виде крема, причем наиболее распространенными НЯ были акне в месте нанесения (4,4%) или зуд (3,5%).
ФОТОТЕРАПИЯ
Фототерапия остается важным инструментом в лечении витилиго (Таблица 1). Оптимизацию результатов лечения можно провести путем тщательного отбора пациентов, уделяя особое внимание их осведомленности и соблюдению режима лечения. Решение относительно проведения локальной и общей фототерапии принимается на основании степени и распределения поражений и связанной с этим возможности фототерапии. Предлагается к применению умеренное естественное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения с учетом УФ-индекса, фототипа кожи и аспектов безопасности.
NB-UVB
При распространенном или быстро прогрессирующем витилиго предпочтительной терапией первой линии является узкополосная средневолновая ультрафиолетовая (NB-UVB) фототерапия. NB-UVB является методом выбора при назначении УФ терапии всего тела, в то время как применение эксимерной лампы или лазерных источников УФ 308 нм более предпочтительно при ограниченных поражениях кожи. В случае применения NB-UVB на ранних этапах витилиго увеличивается вероятность купирования активности заболевания и формирования репигментации. Это особенно важно при сегментарном и акральном типах витилиго, при которых на поздних стадиях достижение репигментации затрудняется. Резистентными к NB-UVB терапии являются анатомические участки кожи (например, пальцы рук, ног, костные выступы) и области, в которых отсутствует резервуар меланоцитов (например, поражения с лейкотрихией).
Эксперты предлагают начинать с фиксированной дозы облучения и использовать рекомендуемый график дозирования вместо проведения теста минимальной дозы эритемы (Таблица 1). Начальную дозу и ее увеличение необходимо корректировать в соответствии с фототипом кожи и реакцией пациента. Имеется информация о применении фототерапии у пациентов детского возраста от 3 лет с участием родителей или медсестры. Критерии приемлемости применения NB-UVB терапии у детей включают способность ребенка понимать основные инструкции, возможность оставаться неподвижным при фокальной и общей фототерапии тела и отсутствие известных фобий закрытых пространств. Необходимо принять меры предосторожности, чтобы ограничить риск фототоксичности.
С целью ограничения риска кумулятивного УФ воздействия у детей и взрослых эксперты рекомендуют прекратить фототерапию, если нет улучшения в течение 3 месяцев или имеются неудовлетворительные результаты лечения, проводимого в течение 6 месяцев. Наиболее распространенными острыми побочными эффектами NB-UVB терапии являются эритема и ксероз. На сегодняшний день в исследованиях терапии витилиго не было выявлено значительной связи между терапией NB-UVB и риском развития базальноклеточной карциномы (БКК), плоскоклеточной карциномы (ПКК) и/или меланомы. В то же время существует небольшой повышенный риск развития БКК среди тех пациентов, кто также получал PUVA (псоралены+UVA) терапию. Недавнее исследование в Корее представило информацию о том, что у 60321 пациента, получавших более 200 сеансов NB-UVB, увеличивался риск развития актинического кератоза, в то время как проведение NB-UVB до 500 сеансов не увеличивало риск развития меланомы или немеланомного рака кожи. Лихеноидные папулы в очагах витилиго развиваются примерно у 4% пациентов, особенно у лиц, получивших более 300 сеансов NB-UVB.
Фотохимиотерапия
Пероральная PUVA больше не рекомендуется. Местная PUVA или местная PUVAsol терапия эффективны при локализованных поражениях без риска развития системных осложнений, связанных с пероральным приемом псоралена, таких как, гастралгия и/или тошнота, риск тяжелой генерализованной фототоксичности, которая может усиливаться в случае почечной и/или печеночной недостаточности. Наиболее распространенным побочным эффектом применения местной PUVA или местной PUVAsol терапии является эритема и риск развития фототоксичности. Все еще требует дальнейшего изучения предполагаемая связь местной PUVA и/или местной PUVAsol терапии с повышенным риском образования рака кожи.
Эксимерные аппараты
Лечение эксимерным лазером и лампой столь же эффективно или даже превосходит NB-UVB терапию. Пациенты лучше соблюдают режим лечения, потому что требуется меньшая продолжительность терапии. Применение эксимерных устройств можно рассматривать при локализованном заболевании. Целенаправленный характер этих устройств может предотвратить потемнение здоровой кожи вне очага витилиго. Лечение повреждений большой площади с помощью эксимерного аппарата потребует слишком много времени пациента и медицинского работника.
Отчеты о превосходстве эксимерного лазера в лечении сегментарном витилиго разнятся. Вероятность успеха повышает наличие резервуара меланоцитов в виде пигментированных волосков. Безопасность и переносимость эксимерной лазерной терапии сопоставимы с терапией NB-UVB, но стоимость лазерной терапии часто выше и должна учитываться врачом и пациентом в процессе совместного принятия решений. Острые побочные эффекты включают эритему и образование пузырей, в то время как долгосрочные побочные эффекты не установлены.
Риск острых побочных эффектов, скорее всего, зависит от действий оператора и может быть снижен путем соответствующего обучения. Эффективность эксимерного лазера в лечении витилиго у детей была показана в одном исследовании, хотя у 9 из 30 включенных пациентов наблюдались транзиторные побочные эффекты.
Домашняя фототерапия
Домашняя фототерапия избавляет пациентов от огромного бремени, связанного с многократным посещением центров фототерапии. Важными ограничениями для использования домашних фототерапевтических аппаратов являются их фактический дефицит, высокая стоимость, низкая выходная мощность устройств, отсутствие технического обслуживания и незнание пациентами данного метода лечения. Доступные установки включают портативные устройства для лечения очаговых поражений, панели среднего размера для воздействия на участки небольшой площади и многопанельные устройства, рассчитанные на обширные поражения. Целесообразно начать фототерапию в кабинете врача для оценки эффективности лечения до назначения терапии на дому.
По сравнению с лечением в клинике домашняя фототерапия продемонстрировала лучшую приверженность, схожие результаты репигментации, сопоставимую частоту побочных эффектов и меньшие временные затраты. Однако, сами пациенты отмечали значительно меньшую удовлетворенность. Новые устройства разработаны так, чтобы быть удобными для пользователя, имеют более высокие стандарты безопасности и облегчают регулировку дозы, что может повысить удовлетворенность пациентов. Для успешного лечения необходимы тщательное обучение пациентов относительно защиты чувствительных участков, распознавание побочных эффектов и регулярное последующее наблюдение.
СИСТЕМНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ВИТИЛИГО
Пероральные стероиды и иммунодепрессанты (включая биологические препараты)
Пероральная стероидная мини-пульс-терапия (ПМП)
Для лечения быстропрогрессирующего витилиго эксперты рекомендуют пероральную мини-пульс-терапию умеренными дозами бетаметазона (5 мг) или дексаметазона (2,5–5 мг, в зависимости от массы тела) в режиме 2 раза в неделю в течение 2 дней подряд для того, чтобы после тщательного анализа рисков и преимуществ, иметь возможность остановить прогрессирование заболевания.
Рекомендуемая продолжительность лечения — до 3 месяцев, максимум — 6 месяцев с учетом риска развития побочных эффектов. Обычно терапию можно прекратить одномоментно, хотя может быть выполнено постепенное снижение дозы через 1–3 месяца после начала лечения.
Некоторые эксперты вместо дексаметазона предложили метилпреднизолон (эквивалент дексаметазона в 5-кратно большей дозе), преднизон и преднизолон (оба эквивалентны дексаметазону в 6,25-кратно больших дозах). Сообщалось, что применение ПМП терапии при обширном и быстро распространяющемся поражении позволяло остановить активность заболевания у более чем 80% пациентов с витилиго.
Достижение репигментации представляется затруднительным при применении ПМП монотерапии. Сочетание ПМП терапии с воздействием УФ-облучения может обеспечить более высокую степень репигментации, при этом необходимо учитывать и обсуждать аспекты безопасности длительного применения стероидов.
Поскольку рецидив витилиго зачастую возникает после прекращения лечения, можно рассмотреть возможность проведения местной поддерживающей терапии (см. Часть 1).
Необходимо учитывать и обсуждать с пациентом возможность возникновения побочных эффектов, связанных с краткосрочным и долгосрочным применением ПМП терапии.
Возможные побочные эффекты терапии стероидами — вероятное увеличение массы тела, бессонница, возбуждение, акне, нарушения менструального цикла, гипертрихоз, задержка роста у детей, иммуносупрессия — могут быть сведены к минимуму при прерывистом применении низких доз.
Сообщалось также, что применение системных стероидов (преднизолон 20 мг/день или 0,3 мг на кг массы тела/день у детей) в течение 3 недель в сочетании с эксимерным лазером и ТИК может быть эффективно на ранних этапах лечения сегментарного витилиго.
Другие иммуномодулирующие агенты
Пациентам с прогрессирующим витилиго может назначаться метотрексат, циклоспорин, азатиоприн и миноциклин, хотя отсутствуют убедительные доказательства их эффективности и безопасности. Не изучалась возможность комбинированного применения иммунодепрессантов (метотрексат, циклоспорин, азатиоприн) и фототерапии. В настоящее время для лечения витилиго не могут быть рекомендованы никакие биологические препараты (анти-TNF-α и анти-IL-17). Применение системных ингибиторов JAK является перспективным и может быть рассмотрено, когда они станут доступны и одобрены регулирующими органами.
Другие системные вмешательства
Витамин E, витамин C, ресвератрол, убихинон, альфа-липоевая кислота, пантотеновая кислота, комбинация каталазы/супероксиддисмутазы и гинкго билоба являются антиоксидантами, которые использовались отдельно или в сочетании с фототерапией с целью достижения стабилизации и репигментации поражений витилиго. Консенсус относительно их применения при витилиго практически отсутствует в связи с различиями в отборе пациентов, протоколов, в смесях соединений, изучавшихся в клинических исследованиях, плохой методологии в некоторых исследованиях, изучающих различные комбинации антиоксидантов и отсутствием подтверждающих отчетов. Однако имеются некоторые данные об улучшении состояния пациентов при применении фототерапии в сочетании с пероральными антиоксидантами, такими как Polypodium leucotomos и защищенной глиадином супероксиддисмутазой (СОД). Для полного рассмотрения возможности использования антиоксидантов и витаминов при витилиго необходимо проведение рандомизированных контролируемых исследований с хорошей методологией и воспроизводимыми результатами.
Хирургические вмешательства
Хирургическое вмешательство следует назначать пациентам с сегментарным витилиго и другими локализованными и стабилизированными формами несегментарного витилиго после документально подтвержденной неэффективности консервативных методов терапии.
Для хирургического лечения при несегментарном витилиго подходят пациенты со стабильной формой заболевания и отрицательным анамнезом феномена Кёбнера, но пациенту должна быть подробно объяснена вероятность рецидива.
Активность заболевания можно оценить с помощью объективного клинического наблюдения на основе фотографий, сравнивающих две временные точки, например, с помощью индекса активности заболевания витилиго (VDAS). В этом контексте также может быть применен индекс активности заболевания витилиго (VIDA), мини-тест на пересадку кожи, дерматоскопия и конфокальная микроскопия in vivo, однако, их точное значение в уточнении активности процесса остается неопределенным.
Существует несколько методов, включая перфорационную пересадку, пересадку покрышек эпидермальных пузырей, некультивированную эпидермальную клеточную пересадку и культивированную эпидермальную клеточную пересадку. Каждый метод имеет свои плюсы и минусы. Выбор варианта хирургического вмешательства часто зависит от локализации и размеров поражений (Таблица 2).
Депигментация
Перед началом терапии следует тщательно изучить потенциальные социокультурные проблемы, связанные с терапией депигментации, особенно у пациентов с более темным типом кожи. В случае неэффективности депигментации рекомендуется отложить лечение до момента обострения заболевания.
Местные депигментирующие препараты содержат монобензиловый эфир гидрохинона (МБЭГ), 4-метоксифенол (4МП, меквинол или п-гидроксианизол) и фенол. МБЭГ (п-бензилоксифенол, монобензон) является единственным местным депигментирующим препаратом, который в настоящее время получил одобрение для лечения витилиго FDA (Управление по контролю за продуктами и лекарствами в США). Лекарственное средство может вызывать депигментацию на участках, удаленных от места нанесения препарата. Ожидаемые результаты — депигментация 61–92% при нанесении 20% МБЭГ, обычно достигаются на обработанных участках кожи через 10 месяцев терапии. Однако, у 78% пациентов после окончания терапии МБЭГ в области успешно депигментированных участков кожи может наблюдаться развитие репигментации, что следует объяснить пациенту. Почти половина пациентов может испытывать дозозависимое раздражение кожи, которое можно устранить применением МБЭГ в более низкой концентрации.
По сравнению с лазерной и криотерапией МБЭГ лучше подходит для лечения более крупных остаточных участков пигментации. Однако, препараты, содержащие МБЭГ, в настоящее время доступны не во всех странах. Криотерапия и пигментные лазеры являются двумя доступными вариантами физической депигментационной терапии.
Применение криотерапии позволяет достичь быстрой депигментации посредством необратимого повреждения тканей, в частности, у пациентов, чувствительных к феномену Кёбнера. Преимуществами криотерапии остаются ее низкая стоимость и превосходный профиль безопасности, но для достижения оптимальных результатов и минимизации риска образования рубцов требуется участие опытного врача. С целью достижения депигментации также используются несколько типов лазеров с длиной волны от 532 до 755 нм, воздействующих на пигментированную кожу.
Рубиновый лазер с модуляцией добротности (QSR) обладает высокой степенью поглощения меланином и поэтому больше подходит для кожи светлого типа. Александритовый лазер с модуляцией добротности (QSA) имеет более высокую частоту импульсов, чем QSR, что позволяет проводить более быструю терапию. Кроме того, александритовый лазер излучает свет с большей длиной волны (755 против 694 нм), что обеспечивает лучшее проникновение в ткани. Лазер Nd:YAG индуцирует волны длиной 532 нм, подходящей только для воздействия на эпидермальный пигмент и для индукции кёбнеризации витилиго.
Инновационные и новые методы лечения
С целью содействия разработке новых и более эффективных методов лечения пациентам с витилиго можно настоятельно рекомендовать принимать участие в последних клинических исследованиях. Местный ингибитор JAK (крем руксолитиниб) показал клиническую эффективность в исследованиях и получил одобрение для лечения витилиго FDA и EMA (Европейское агентство лекарственных средств).
Пероральные ингибиторы JAK упадацитиниб и поворцитиниб (JAK1 inh), барацитиниб (JAK1/2 inh) проходят испытания в проходящих в настоящее время клинических исследованиях II фазы. Применение ритлецитиниба (JAK3/TEC inh) в различных дозах оценивалось в исследовании II фазы с участием 364 пациентов. Соотношение изменений показателя F-VASI (индекс оценки площади витилиго на лице) по сравнению с исходным уровнем значительно отличалось у пациентов с витилиго от группы плацебо через 24 недели применения ритлецитиниба в дозе 50 мг (−21,2 против 2,1, p <0,001).
Стратегии таргетного воздействия на IL-15 или его рецептор CD122 с целью ингибирования генерации и поддержания резидентных Т-клеток памяти кожи продемонстрировали стойкий ответ на лечение в доклинической модели витилиго у мышей. В настоящее время проводятся клинические исследования с использованием этой стратегии.
В разработке будущих методов лечения витилиго важным шагом может стать блокирование начала заболевания. Роль врожденного иммунитета в формировании витилиго подтверждается как предыдущими, так и недавними научными данными, которые проливают свет на связь между механизмом клеточного стресса [через PAMP и DAMP — молекулярные паттерны, ассоциированные с патогеном и опасностью (ROS или HSP70i)] с развитием адаптивного аутоиммунитета против меланоцитов.
В инициации патологического процесса критическим DAMP, по-видимому, является HP70i (белок теплового шока). Хорошей стратегией, как было продемонстрировано на доклинических моделях животных, может стать блокирование активности HSP70i. Также может быть эффективным предотвращение отчуждения меланоцитов с участием антител к матриксной металлопротеиназе-9.
Последние данные свидетельствуют о дисбиозе кожи и кишечника у пациентов с витилиго. Модуляция микробиома витилиго может быть весьма привлекательным направлением, однако, пока нет информации о применении терапии с использованием этой стратегии.
В отличие от других хронических воспалительных заболеваний кожи, воздействия на иммунный ответ при витилиго для достижения максимальной репигментации у всех пациентов, вероятно, будет недостаточно.
Стимулирование дифференциации и пролиферации стволовых клеток меланоцитов в очагах витилиго, расположенных на акральных участках или в областях с полиозом, является более сложной задачей из-за ограниченной доступности стволовых клеток меланоцитов. Сигнальный путь WNT, подавляемый в депигментированной коже пациентов с витилиго, может быть важной патогенетической мишенью на пути стимулирования дифференцировки меланоцитов.
ОБСУЖДЕНИЕ/ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Текущие практические возможности для лечения витилиго подкреплены существенными доказательствами. Несмотря на то, что стратегии, обеспечивающие полное излечение, потребуют дальнейшего изучения, это не должно отпугивать дерматологов и пациентов от лечения витилиго, поскольку в большинстве случаев стабилизация заболевания вполне достижима.
На сегодняшний день вероятность достижения репигментации в первую очередь зависит от локализации и площади пораженных участков тела, а также степени активности заболевания. Следовательно, рекомендуется начинать лечение на ранних этапах процесса. Захватывающее развитие таких препаратов, как ингибиторы JAK и другие исследуемые вещества, влияющие на адаптивный и врожденный иммунитет, прокладывает многообещающий путь вперед в лечении витилиго.
ОТКАЗ ОТ ОТВЕТСТВЕННОСТИ
Данные рекомендации были предложены на основе экспертных мнений, отзывов представителей пациентов и опубликованных доказательств. Будущие обновления этих рекомендаций неизбежны, поскольку новые методы лечения и потенциальные неблагоприятные реакции могут перевесить текущие рекомендации по лечению. Целевая группа по витилиго не представляет и не гарантирует законодательного или всеобъемлющего консенсуса, основанного на содержании этого документа/заявления. Медицинские специалисты могут лечить витилиго, следуя процедурам и планам лечения, которые существенно отличаются от упомянутых или описанных в этой рекомендации. Целевая группа по витилиго прямо отказывается от какой-либо ответственности за любой ущерб, потерю, травму или обязательства, возникшие в результате использования информации, содержащейся в этой публикации. Содержание этой статьи никоим образом не может рассматриваться как совет по юридическим вопросам (включая использование для претензий). Запрос информации об аллергиях и реакциях непереносимости, а также выявление возможных противопоказаний являются шагами, которые следует считать частью общих обязанностей врача при назначении лекарств. Все пациенты должны быть проинформированы о конкретных рисках, связанных с каждым рекомендуемым лечением.
.png)
.png)
